AAV9 U7snRNA-gentherapie om jongens met DMD Exon 2-duplicaties te behandelen.
21 augustus 2025 bijgewerkt door: Megan Waldrop
Fase I/IIa Systemische Gene Delivery Clinical Trial van scAAV9.U7.ACCA voor Exon 2-duplicatie-geassocieerde Duchenne spierdystrofie
Open-label klinische studie met een enkele dosis van scAAV9.U7.ACCA via injectie in een perifere ledemaatader bij jongens met Duchenne spierdystrofie die een duplicatie van exon 2 hebben.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De voorgestelde klinische proef is een systemische (intraveneuze) toediening van scAAV9.U7.ACCA voor DMD-patiënten met een duplicatie van exon 2 in het DMD-gen. Preklinische gegevens tonen aan dat het kleine nucleaire RNA (snRNA)-construct dat door de scAAV9.U7.ACCA-vector wordt afgeleverd, exon 2 aanzienlijk overslaat, wat resulteert in uitsluiting van het exon van het rijpe boodschapper-RNA (mRNA) met een hoge mate van efficiëntie, wat leidt tot naar mRNA dat slechts één enkel exon 2 (wild type [WT] mRNA) bevat of geen kopieën van exon 2 (Del2 mRNA). Translatie van het wildtype mRNA resulteert in een volledig normaal dystrofine-eiwit, terwijl translatie van het Del2-mRNA via translationele initiatie van een interne ribosoom-ingangssequentie, of IRES) resulteert in een zeer functionele isovorm die tot expressie wordt gebracht bij patiënten waarvan bekend is dat ze hun achtste decennium ingaan.
De studie is opgezet als een open-label studie om de veiligheid te beoordelen en voorlopige werkzaamheidsgegevens te verkrijgen. scAAV9.U7.ACCA wordt via de perifere ledemaatader aan de systemische circulatie toegediend.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
3
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
6 maanden tot 13 jaar (Kind)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ouder dan 6 maanden en jonger dan 14 jaar
- Bevestigde duplicatie van exon 2 in het DMD-gen met behulp van een klinisch aanvaarde techniek die de mutatie volledig definieert
- Pre-ambulant (nog niet lopend) of ambulant (gedefinieerd door het vermogen om 10 meter te lopen zonder hulp)
- Mannen van elke etnische groep komen in aanmerking
- Mogelijkheid om mee te werken aan spiertesten
- Bij proefpersonen van 4 jaar en ouder, stabiele dosis en regime van corticosteroïdtherapie (prednison, deflazacort of hun generieke vormen) gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan genoverdracht.
Uitsluitingscriteria:
- Actieve virale infectie op basis van klinische observaties
Symptomen of tekenen van cardiomyopathie, waaronder:
- Dyspnoe bij inspanning, pedaaloedeem, kortademigheid bij platliggen, of geratel aan de basis van de longen
- Echocardiogram met ejectiefractie onder de 40%
- Serologisch bewijs van HIV-infectie of hepatitis B- of C-infectie
- Diagnose van (of lopende behandeling voor) een auto-immuunziekte
- Aanhoudende leukopenie of leukocytose (WBC ≤ 3,5 K/µL of ≥ 20,0 K/µL) of een absoluut aantal neutrofielen < 1,5 K/µL
- Gelijktijdige ziekte of behoefte aan chronische medicamenteuze behandeling die naar de mening van de SI onnodige risico's voor genoverdracht met zich meebrengt
- AAV9-bindende antilichaamtiters ≥ 1:400 zoals bepaald met ELISA-immunoassay
- Abnormale laboratoriumwaarden in het klinisch significante bereik zoals vermeld in tabel 7, gebaseerd op normale waarden in het Nationwide Children's Hospital Laboratory.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Cohort 1 (minimale effectieve dosis)
De minimale effectieve dosis (MED) wordt toegediend.
|
Een enkele dosis scAAV9.U7.ACCA wordt systemisch toegediend via een injectie in een perifere ader.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met onaanvaardbare toxiciteit.
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Onacceptabele toxiciteit wordt gedefinieerd als het optreden van twee of meer onverwachte graad III of hogere behandelingsgerelateerde toxiciteiten, zoals gedefinieerd door CTCAE 5.0.
|
2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in dystrofine -expressie van de basislijn na behandeling met scaav9.u7.acca.
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Expressie van dystrofine zal worden gemeten door immunofluorescerende (IF) kleuring in spierbiopten die vóór en na gentherapie zijn genomen.
Deze methode zorgt voor visualisatie van het eiwit en de juiste locatie in de spiervezel in vergelijking met normale eiwitexpressie.
|
1 jaar
|
|
Verandering in dystrofine -expressie van de basislijn na behandeling met scaav9.u7.acca.
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Expressie van dystrofine zal worden gekwantificeerd door Western -blotting in spierbiopten die voor en na gentherapie zijn genomen.
Deze methode zorgt voor kwantificering van de eiwithoeveelheid in vergelijking met normale eiwitexpressiehoeveelheden.
|
1 jaar
|
|
Veranderingen in procent van exon 2 overslaan/uitsluiting in het dystrophine mRNA -transcript.
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Exon 2-uitsluiting wordt gemeten met behulp van RT-PCR-analyse.
|
1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Megan Waldrop, MD, Nationwide Children's Hospital
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Vulin A, Wein N, Simmons TR, Rutherford AM, Findlay AR, Yurkoski JA, Kaminoh Y, Flanigan KM. The first exon duplication mouse model of Duchenne muscular dystrophy: A tool for therapeutic development. Neuromuscul Disord. 2015 Nov;25(11):827-34. doi: 10.1016/j.nmd.2015.08.005. Epub 2015 Aug 11.
- Gurvich OL, Maiti B, Weiss RB, Aggarwal G, Howard MT, Flanigan KM. DMD exon 1 truncating point mutations: amelioration of phenotype by alternative translation initiation in exon 6. Hum Mutat. 2009 Apr;30(4):633-40. doi: 10.1002/humu.20913.
- Flanigan KM, Dunn DM, von Niederhausern A, Howard MT, Mendell J, Connolly A, Saunders C, Modrcin A, Dasouki M, Comi GP, Del Bo R, Pickart A, Jacobson R, Finkel R, Medne L, Weiss RB. DMD Trp3X nonsense mutation associated with a founder effect in North American families with mild Becker muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2009 Nov;19(11):743-8. doi: 10.1016/j.nmd.2009.08.010. Epub 2009 Sep 29.
- Vulin A, Barthelemy I, Goyenvalle A, Thibaud JL, Beley C, Griffith G, Benchaouir R, le Hir M, Unterfinger Y, Lorain S, Dreyfus P, Voit T, Carlier P, Blot S, Garcia L. Muscle function recovery in golden retriever muscular dystrophy after AAV1-U7 exon skipping. Mol Ther. 2012 Nov;20(11):2120-33. doi: 10.1038/mt.2012.181. Epub 2012 Sep 11.
- Wein N, Vulin A, Falzarano MS, Szigyarto CA, Maiti B, Findlay A, Heller KN, Uhlen M, Bakthavachalu B, Messina S, Vita G, Passarelli C, Brioschi S, Bovolenta M, Neri M, Gualandi F, Wilton SD, Rodino-Klapac LR, Yang L, Dunn DM, Schoenberg DR, Weiss RB, Howard MT, Ferlini A, Flanigan KM. Translation from a DMD exon 5 IRES results in a functional dystrophin isoform that attenuates dystrophinopathy in humans and mice. Nat Med. 2014 Sep;20(9):992-1000. doi: 10.1038/nm.3628. Epub 2014 Aug 10.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
15 januari 2020
Primaire voltooiing (Werkelijk)
13 november 2023
Studie voltooiing (Werkelijk)
1 juli 2025
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
22 januari 2020
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
22 januari 2020
Eerst geplaatst (Werkelijk)
27 januari 2020
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
11 september 2025
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
21 augustus 2025
Laatst geverifieerd
1 augustus 2025
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- AAV9 Dup2 U7
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .