AAV9 U7snRNA genterapi för att behandla pojkar med DMD Exon 2 duplikationer.
21 augusti 2025 uppdaterad av: Megan Waldrop
Fas I/IIa systemisk genleverans klinisk prövning av scAAV9.U7.ACCA för Exon 2 Duplikationsassocierad Duchenne muskeldystrofi
Open-label, endos klinisk prövning av scAAV9.U7.ACCA via perifer lemvensinjektion för Duchennes muskeldystrofipojkar som har en duplicering av exon 2.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Den föreslagna kliniska prövningen är en systemisk (intravenös) leverans av scAAV9.U7.ACCA för DMD-patienter med en duplicering av exon 2 i DMD-genen. Prekliniska data visar att den lilla nukleära RNA-konstruktionen (snRNA) som levereras av scAAV9.U7.ACCA-vektorn orsakar betydande överhoppning av exon 2, vilket resulterar i uteslutning av exonet från det mogna budbärar-RNA:t (mRNA) med en hög grad av effektivitet, vilket leder till mRNA innehållande endast ett enda exon 2 (vildtyp [WT] mRNA) eller inga kopior av exon 2 (Del2 mRNA). Translation av vildtyps-mRNA resulterar i helt normalt dystrofinprotein, medan translation av Del2-mRNA via translationell initiering av en intern ribosominträdessekvens, eller IRES) resulterar i en mycket funktionell isoform som uttrycks hos patienter som är kända för att gå in i sitt åttonde decennium.
Studien är utformad som en öppen studie för att bedöma säkerheten och erhålla preliminära effektdata. scAAV9.U7.ACCA kommer att levereras till den systemiska cirkulationen via perifer extremitetsven.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
3
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Förenta staterna, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
6 månader till 13 år (Barn)
Tar emot friska volontärer
Nej
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder över 6 månader och mindre än 14 år
- Bekräftad duplicering av exon 2 i DMD-genen med en kliniskt accepterad teknik som helt definierar mutationen
- Pre-ambulant (som inte går ännu) eller ambulant (enligt definitionen av förmågan att gå 10 meter utan hjälp)
- Män från vilken etnisk grupp som helst kommer att vara berättigade
- Förmåga att samarbeta med muskeltestning
- Hos försökspersoner i åldern 4 och uppåt, stabil dos och behandling med kortikosteroider (prednison, deflazacort eller deras generiska former) i minst 12 veckor före genöverföring.
Exklusions kriterier:
- Aktiv virusinfektion baserad på kliniska observationer
Symtom eller tecken på kardiomyopati, inklusive:
- Andnöd vid ansträngning, pedalödem, andnöd när man ligger platt, eller raser vid basen av lungorna
- Ekokardiogram med ejektionsfraktion under 40 %
- Serologiska tecken på HIV-infektion eller Hepatit B- eller C-infektion
- Diagnos av (eller pågående behandling för) en autoimmun sjukdom
- Ihållande leukopeni eller leukocytos (WBC ≤ 3,5 K/µL eller ≥ 20,0 K/µL) eller ett absolut antal neutrofiler < 1,5 K/µL
- Samtidig sjukdom eller behov av kronisk läkemedelsbehandling som enligt SI:s uppfattning skapar onödiga risker för genöverföring
- AAV9-bindande antikroppstitrar ≥ 1:400 bestämt med ELISA-immunanalys
- Onormala laboratorievärden i det kliniskt signifikanta intervallet som anges i Tabell 7, baserat på normala värden i Nationwide Children's Hospital Laboratory.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Kohort 1 (Minimal effektiv dos)
Den minimala effektiva dosen (MED) kommer att levereras.
|
En engångsdos av scAAV9.U7.ACCA kommer att administreras systemiskt via en perifer veninjektion.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare med oacceptabel toxicitet.
Tidsram: 2 år
|
Oacceptabel toxicitet definieras som förekomsten av två eller flera oväntade grad III eller högre behandlingsrelaterade toxiciteter, enligt definitionen av CTCAE 5.0.
|
2 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring i dystrofinuttryck från baslinjen efter behandling med SCAAV9.U7.acca.
Tidsram: 1 år
|
Uttryck av dystrofin kommer att mätas genom immunofluorescerande (IF) färgning i muskelbiopsier som tagits före och efter genterapi.
Denna metod möjliggör visualisering av proteinet och dess korrekta placering i muskelfiber i jämförelse med normalt proteinuttryck.
|
1 år
|
|
Förändring i dystrofinuttryck från baslinjen efter behandling med SCAAV9.U7.acca.
Tidsram: 1 år
|
Uttryck av dystrofin kommer att kvantifieras genom Western blotting i muskelbiopsier som tagits före och efter genterapi.
Denna metod möjliggör kvantifiering av proteinmängden i jämförelse med normala proteinuttrycksmängder.
|
1 år
|
|
Förändringar i procent av exon 2 som hoppar/uteslutning i dystrofin -mRNA -transkriptet.
Tidsram: 1 år
|
Exon 2-uteslutning kommer att mätas med RT-PCR-analys.
|
1 år
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Megan Waldrop, MD, Nationwide Children's Hospital
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Vulin A, Wein N, Simmons TR, Rutherford AM, Findlay AR, Yurkoski JA, Kaminoh Y, Flanigan KM. The first exon duplication mouse model of Duchenne muscular dystrophy: A tool for therapeutic development. Neuromuscul Disord. 2015 Nov;25(11):827-34. doi: 10.1016/j.nmd.2015.08.005. Epub 2015 Aug 11.
- Gurvich OL, Maiti B, Weiss RB, Aggarwal G, Howard MT, Flanigan KM. DMD exon 1 truncating point mutations: amelioration of phenotype by alternative translation initiation in exon 6. Hum Mutat. 2009 Apr;30(4):633-40. doi: 10.1002/humu.20913.
- Flanigan KM, Dunn DM, von Niederhausern A, Howard MT, Mendell J, Connolly A, Saunders C, Modrcin A, Dasouki M, Comi GP, Del Bo R, Pickart A, Jacobson R, Finkel R, Medne L, Weiss RB. DMD Trp3X nonsense mutation associated with a founder effect in North American families with mild Becker muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2009 Nov;19(11):743-8. doi: 10.1016/j.nmd.2009.08.010. Epub 2009 Sep 29.
- Vulin A, Barthelemy I, Goyenvalle A, Thibaud JL, Beley C, Griffith G, Benchaouir R, le Hir M, Unterfinger Y, Lorain S, Dreyfus P, Voit T, Carlier P, Blot S, Garcia L. Muscle function recovery in golden retriever muscular dystrophy after AAV1-U7 exon skipping. Mol Ther. 2012 Nov;20(11):2120-33. doi: 10.1038/mt.2012.181. Epub 2012 Sep 11.
- Wein N, Vulin A, Falzarano MS, Szigyarto CA, Maiti B, Findlay A, Heller KN, Uhlen M, Bakthavachalu B, Messina S, Vita G, Passarelli C, Brioschi S, Bovolenta M, Neri M, Gualandi F, Wilton SD, Rodino-Klapac LR, Yang L, Dunn DM, Schoenberg DR, Weiss RB, Howard MT, Ferlini A, Flanigan KM. Translation from a DMD exon 5 IRES results in a functional dystrophin isoform that attenuates dystrophinopathy in humans and mice. Nat Med. 2014 Sep;20(9):992-1000. doi: 10.1038/nm.3628. Epub 2014 Aug 10.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
15 januari 2020
Primärt slutförande (Faktisk)
13 november 2023
Avslutad studie (Faktisk)
1 juli 2025
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
22 januari 2020
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
22 januari 2020
Första postat (Faktisk)
27 januari 2020
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Beräknad)
11 september 2025
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
21 augusti 2025
Senast verifierad
1 augusti 2025
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- AAV9 Dup2 U7
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Ja
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .