Thérapie génique AAV9 U7snRNA pour traiter les garçons atteints de duplications DMD Exon 2.
21 août 2025 mis à jour par: Megan Waldrop
Essai clinique de phase I/IIa sur la délivrance systémique de gènes de scAAV9.U7.ACCA pour la dystrophie musculaire de Duchenne associée à la duplication de l'exon 2
Essai clinique ouvert à dose unique de scAAV9.U7.ACCA par injection dans la veine périphérique des membres pour les garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne qui ont une duplication de l'exon 2.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'essai clinique proposé est une administration systémique (intraveineuse) de scAAV9.U7.ACCA pour les patients atteints de DMD avec une duplication de l'exon 2 dans le gène DMD. Les données précliniques montrent que la construction de petit ARN nucléaire (ARNsn) délivrée par le vecteur scAAV9.U7.ACCA provoque un saut significatif de l'exon 2, entraînant l'exclusion de l'exon de l'ARN messager (ARNm) mature avec un haut degré d'efficacité, conduisant à à l'ARNm ne contenant qu'un seul exon 2 (ARNm de type sauvage [WT]) ou aucune copie de l'exon 2 (ARNm Del2). La traduction de l'ARNm de type sauvage donne une protéine dystrophine entièrement normale, tandis que la traduction de l'ARNm Del2 via l'initiation de la traduction d'une séquence d'entrée interne du ribosome, ou IRES) donne une isoforme hautement fonctionnelle exprimée chez des patients connus pour entrer dans leur huitième décennie.
L'étude est conçue comme un essai ouvert pour évaluer l'innocuité et obtenir des données d'efficacité préliminaires. scAAV9.U7.ACCA sera délivré à la circulation systémique via la veine périphérique des membres.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
3
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Ohio
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Columbus, Ohio, États-Unis, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
6 mois à 13 ans (Enfant)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Âge supérieur à 6 mois et inférieur à 14 ans
- Duplication confirmée de l'exon 2 dans le gène DMD à l'aide d'une technique cliniquement acceptée qui définit complètement la mutation
- Pré-ambulant (pas encore marchant) ou ambulant (tel que défini par la capacité de marcher 10 mètres sans assistance)
- Les hommes de n'importe quel groupe ethnique seront éligibles
- Capacité à coopérer avec les tests musculaires
- Chez les sujets âgés de 4 ans et plus, dose et régime stables de corticothérapie (prednisone, déflazacort ou leurs formes génériques) pendant au moins 12 semaines avant le transfert de gène.
Critère d'exclusion:
- Infection virale active basée sur des observations cliniques
Symptômes ou signes de cardiomyopathie, y compris :
- Dyspnée à l'effort, œdème des pieds, essoufflement en position couchée ou râles à la base des poumons
- Échocardiogramme avec fraction d'éjection inférieure à 40 %
- Preuve sérologique d'une infection par le VIH ou d'une infection par l'hépatite B ou C
- Diagnostic (ou traitement en cours) d'une maladie auto-immune
- Leucopénie ou leucocytose persistante (GB ≤ 3,5 K/µL ou ≥ 20,0 K/µL) ou nombre absolu de neutrophiles < 1,5 K/µL
- Maladie concomitante ou nécessité d'un traitement médicamenteux chronique qui, de l'avis de l'IS, crée des risques inutiles pour le transfert de gènes
- Titres d'anticorps de liaison AAV9 ≥ 1:400 déterminés par dosage immunologique ELISA
- Valeurs de laboratoire anormales dans la plage cliniquement significative, comme indiqué dans le tableau 7, sur la base des valeurs normales du laboratoire de l'hôpital national pour enfants.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte 1 (dose minimale efficace)
La dose efficace minimale (DEM) sera délivrée.
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Une dose unique de scAAV9.U7.ACCA sera administrée par voie systémique via une injection dans une veine périphérique.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant une toxicité inacceptable.
Délai: 2 ans
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La toxicité inacceptable est définie comme la survenue de deux toxicités liées au traitement ou plus inattendues ou plus, telles que définies par CTCAE 5.0.
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2 ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement de l'expression de la dystrophine à partir de la ligne de base après le traitement avec SCAAV9.U7.ACCA.
Délai: 1 an
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L'expression de la dystrophine sera mesurée par coloration immunofluorescente (IF) dans les biopsies musculaires prises avant et après la thérapie génique.
Cette méthode permet la visualisation de la protéine et son emplacement approprié dans la fibre musculaire par rapport à l'expression normale des protéines.
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1 an
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Changement de l'expression de la dystrophine à partir de la ligne de base après le traitement avec SCAAV9.U7.ACCA.
Délai: 1 an
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L'expression de la dystrophine sera quantifiée par Western blot dans les biopsies musculaires prises avant et après la thérapie génique.
Cette méthode permet la quantification de la quantité de protéines par rapport aux quantités d'expression des protéines normales.
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1 an
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Changements en pourcentage du saut / exclusion de l'exon 2 dans le transcrit de l'ARNm de la dystrophine.
Délai: 1 an
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L'exclusion de l'exon 2 sera mesurée à l'aide de l'analyse RT-PCR.
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1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Megan Waldrop, MD, Nationwide Children's Hospital
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Vulin A, Wein N, Simmons TR, Rutherford AM, Findlay AR, Yurkoski JA, Kaminoh Y, Flanigan KM. The first exon duplication mouse model of Duchenne muscular dystrophy: A tool for therapeutic development. Neuromuscul Disord. 2015 Nov;25(11):827-34. doi: 10.1016/j.nmd.2015.08.005. Epub 2015 Aug 11.
- Gurvich OL, Maiti B, Weiss RB, Aggarwal G, Howard MT, Flanigan KM. DMD exon 1 truncating point mutations: amelioration of phenotype by alternative translation initiation in exon 6. Hum Mutat. 2009 Apr;30(4):633-40. doi: 10.1002/humu.20913.
- Flanigan KM, Dunn DM, von Niederhausern A, Howard MT, Mendell J, Connolly A, Saunders C, Modrcin A, Dasouki M, Comi GP, Del Bo R, Pickart A, Jacobson R, Finkel R, Medne L, Weiss RB. DMD Trp3X nonsense mutation associated with a founder effect in North American families with mild Becker muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2009 Nov;19(11):743-8. doi: 10.1016/j.nmd.2009.08.010. Epub 2009 Sep 29.
- Vulin A, Barthelemy I, Goyenvalle A, Thibaud JL, Beley C, Griffith G, Benchaouir R, le Hir M, Unterfinger Y, Lorain S, Dreyfus P, Voit T, Carlier P, Blot S, Garcia L. Muscle function recovery in golden retriever muscular dystrophy after AAV1-U7 exon skipping. Mol Ther. 2012 Nov;20(11):2120-33. doi: 10.1038/mt.2012.181. Epub 2012 Sep 11.
- Wein N, Vulin A, Falzarano MS, Szigyarto CA, Maiti B, Findlay A, Heller KN, Uhlen M, Bakthavachalu B, Messina S, Vita G, Passarelli C, Brioschi S, Bovolenta M, Neri M, Gualandi F, Wilton SD, Rodino-Klapac LR, Yang L, Dunn DM, Schoenberg DR, Weiss RB, Howard MT, Ferlini A, Flanigan KM. Translation from a DMD exon 5 IRES results in a functional dystrophin isoform that attenuates dystrophinopathy in humans and mice. Nat Med. 2014 Sep;20(9):992-1000. doi: 10.1038/nm.3628. Epub 2014 Aug 10.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
15 janvier 2020
Achèvement primaire (Réel)
13 novembre 2023
Achèvement de l'étude (Réel)
1 juillet 2025
Dates d'inscription aux études
Première soumission
22 janvier 2020
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
22 janvier 2020
Première publication (Réel)
27 janvier 2020
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
11 septembre 2025
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
21 août 2025
Dernière vérification
1 août 2025
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies musculo-squelettiques
- Maladies du système nerveux
- Maladies musculaires
- Maladies neuromusculaires
- Maladies génétiques, innées
- Maladies génétiques liées à l'X
- Troubles musculaires atrophiques
- Dystrophies musculaires
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Dystrophie Musculaire, Duchenne
Autres numéros d'identification d'étude
- AAV9 Dup2 U7
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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