Генная терапия AAV9 U7snRNA для лечения мальчиков с дупликацией экзона 2 МДД.
21 августа 2025 г. обновлено: Megan Waldrop
Клинические испытания системной доставки генов фазы I/IIa scAAV9.U7.ACCA для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, связанной с дупликацией экзона 2
Открытое клиническое исследование однократной дозы scAAV9.U7.ACCA посредством инъекции в периферическую вену конечностей у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна, у которых есть дупликация экзона 2.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Предлагаемое клиническое исследование представляет собой системную (внутривенную) доставку scAAV9.U7.ACCA пациентам с МДД с дупликацией экзона 2 в гене МДД. Доклинические данные показывают, что конструкция малой ядерной РНК (мнРНК), доставляемая вектором scAAV9.U7.ACCA, вызывает значительный пропуск экзона 2, что приводит к исключению экзона из зрелой матричной РНК (мРНК) с высокой степенью эффективности, приводя к к мРНК, содержащей только один экзон 2 (мРНК дикого типа [WT]) или отсутствие копий экзона 2 (мРНК Del2). Трансляция мРНК дикого типа приводит к полностью нормальному белку дистрофина, тогда как трансляция мРНК Del2 посредством трансляционной инициации внутренней последовательности входа в рибосому, или IRES, приводит к высокофункциональной изоформе, экспрессируемой у пациентов, которые, как известно, ходят в восьмой десяток лет.
Исследование разработано как открытое испытание для оценки безопасности и получения предварительных данных об эффективности. scAAV9.U7.ACCA будет доставлен в большой круг кровообращения через периферическую вену конечности.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
3
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 6 месяцев до 13 лет (Ребенок)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
- Возраст старше 6 месяцев и младше 14 лет
- Подтвержденная дупликация экзона 2 в гене МДД с использованием клинически принятого метода, который полностью определяет мутацию.
- Предамбулаторный (еще не ходит) или амбулаторный (определяется способностью пройти 10 метров без посторонней помощи)
- Мужчины любой этнической группы будут иметь право
- Возможность сотрудничать с мышечным тестированием
- У субъектов в возрасте 4 лет и старше стабильная доза и режим терапии кортикостероидами (преднизолон, дефлазакорт или их генерические формы) в течение как минимум 12 недель до переноса гена.
Критерий исключения:
- Активная вирусная инфекция на основании клинических наблюдений
Симптомы или признаки кардиомиопатии, в том числе:
- Одышка при физической нагрузке, отек стоп, одышка в положении лежа или хрипы в основании легких
- Эхокардиограмма с фракцией выброса ниже 40%
- Серологические признаки ВИЧ-инфекции или гепатита В или С
- Диагностика (или продолжающееся лечение) аутоиммунного заболевания
- Стойкая лейкопения или лейкоцитоз (WBC ≤ 3,5 K/мкл или ≥ 20,0 K/мкл) или абсолютное число нейтрофилов < 1,5 K/мкл
- Сопутствующее заболевание или потребность в хроническом медикаментозном лечении, которое, по мнению SI, создает ненужный риск для переноса генов
- Титры антител, связывающих AAV9, ≥ 1:400 по данным иммуноферментного анализа ELISA.
- Аномальные лабораторные значения в клинически значимом диапазоне, как указано в таблице 7, основаны на нормальных значениях в лаборатории Национальной детской больницы.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Когорта 1 (минимальная эффективная доза)
Будет введена минимальная эффективная доза (МЭД).
|
Однократная доза scAAV9.U7.ACCA будет системно доставляться посредством инъекции в периферическую вену.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с неприемлемой токсичностью.
Временное ограничение: 2 года
|
Недопустимая токсичность определяется как возникновение двух или более неожиданных токсичности III степени III или более высокой лечения, как определено CTCAE 5.0.
|
2 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение экспрессии дистрофина от исходного уровня после лечения SCAAV9.U7.ACCA.
Временное ограничение: 1 год
|
Экспрессия дистрофина будет измерена с помощью иммунофлуоресцентного (если) окрашивания в мышечной биопсии, взятых до и после генной терапии.
Этот метод допускает визуализацию белка и его правильное местоположение в мышечном волокне по сравнению с нормальной экспрессией белка.
|
1 год
|
|
Изменение экспрессии дистрофина от исходного уровня после лечения SCAAV9.U7.ACCA.
Временное ограничение: 1 год
|
Экспрессия дистрофина будет количественно определять вестерн -блоттингом в мышечной биопсии, взятых до и после генной терапии.
Этот метод позволяет количественно определять количество белка по сравнению с нормальной экспрессией белка.
|
1 год
|
|
Изменения в процентах от экзона 2 пропуска/исключение в транскрипте мРНК дистрофина.
Временное ограничение: 1 год
|
Исключение экзона 2 будет измерено с использованием RT-PCR-анализа.
|
1 год
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Megan Waldrop, MD, Nationwide Children's Hospital
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Vulin A, Wein N, Simmons TR, Rutherford AM, Findlay AR, Yurkoski JA, Kaminoh Y, Flanigan KM. The first exon duplication mouse model of Duchenne muscular dystrophy: A tool for therapeutic development. Neuromuscul Disord. 2015 Nov;25(11):827-34. doi: 10.1016/j.nmd.2015.08.005. Epub 2015 Aug 11.
- Gurvich OL, Maiti B, Weiss RB, Aggarwal G, Howard MT, Flanigan KM. DMD exon 1 truncating point mutations: amelioration of phenotype by alternative translation initiation in exon 6. Hum Mutat. 2009 Apr;30(4):633-40. doi: 10.1002/humu.20913.
- Flanigan KM, Dunn DM, von Niederhausern A, Howard MT, Mendell J, Connolly A, Saunders C, Modrcin A, Dasouki M, Comi GP, Del Bo R, Pickart A, Jacobson R, Finkel R, Medne L, Weiss RB. DMD Trp3X nonsense mutation associated with a founder effect in North American families with mild Becker muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2009 Nov;19(11):743-8. doi: 10.1016/j.nmd.2009.08.010. Epub 2009 Sep 29.
- Vulin A, Barthelemy I, Goyenvalle A, Thibaud JL, Beley C, Griffith G, Benchaouir R, le Hir M, Unterfinger Y, Lorain S, Dreyfus P, Voit T, Carlier P, Blot S, Garcia L. Muscle function recovery in golden retriever muscular dystrophy after AAV1-U7 exon skipping. Mol Ther. 2012 Nov;20(11):2120-33. doi: 10.1038/mt.2012.181. Epub 2012 Sep 11.
- Wein N, Vulin A, Falzarano MS, Szigyarto CA, Maiti B, Findlay A, Heller KN, Uhlen M, Bakthavachalu B, Messina S, Vita G, Passarelli C, Brioschi S, Bovolenta M, Neri M, Gualandi F, Wilton SD, Rodino-Klapac LR, Yang L, Dunn DM, Schoenberg DR, Weiss RB, Howard MT, Ferlini A, Flanigan KM. Translation from a DMD exon 5 IRES results in a functional dystrophin isoform that attenuates dystrophinopathy in humans and mice. Nat Med. 2014 Sep;20(9):992-1000. doi: 10.1038/nm.3628. Epub 2014 Aug 10.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
15 января 2020 г.
Первичное завершение (Действительный)
13 ноября 2023 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 июля 2025 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
22 января 2020 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
22 января 2020 г.
Первый опубликованный (Действительный)
27 января 2020 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
11 сентября 2025 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
21 августа 2025 г.
Последняя проверка
1 августа 2025 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания опорно-двигательного аппарата
- Заболевания нервной системы
- Мышечные заболевания
- Нервно-мышечные заболевания
- Генетические заболевания, врожденные
- Генетические заболевания, сцепленные с Х-хромосомой
- Мышечные расстройства, атрофические
- Мышечные дистрофии
- Врожденные, наследственные и неонатальные заболевания и аномалии
- Мышечная дистрофия, Дюшенна
Другие идентификационные номера исследования
- AAV9 Dup2 U7
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .