MicroRNA-150 ja microRNA-155 multippeliskleroosissa

Multippeliskleroosi (MS) on krooninen neurodegeneratiivinen autoimmuunisairaus, jolle on tunnusomaista immuunisolujen tunkeutuminen keskushermostoon, josta seuraa demyelinaatio, aksonien rappeutuminen ja hermosolujen kuolema. MS on yleisin syy nuorten aikuisten ei-traumaattiseen elinikäiseen vammaisuuteen. naiset lähes kolme kertaa useammin kuin miehet

MS-taudin ilmaantuvuus lisääntyy maailmanlaajuisesti ja taudin sosioekonomiset vaikutukset MS-taudin diagnosoimiseksi ei ole vielä varmaa mittaa tai laboratoriomarkkeria. Kohtauksen saaneella potilaalla tärkein parakliininen testi on magneettikuvaus (MRI) gadoliinia sisältävän suonensisäisen (iv) varjoaineen kanssa. Tämä voi esittää sekä leesioiden luonteen (tulehdukselliset ja demyelinisoivat ominaisuudet) erotusdiagnoosissa että leesioiden jakautumisen keskushermostossa (todisteet leviämisestä ajassa [DIT] ja tilassa [DIS] uusimpien McDonald-kriteerien (2017) mukaan ) Kliinisiä ja kuvantamislöydöksiä, joita voidaan havaita MS-taudissa, voivat jäljitellä myös jotkin tarttuvat, neoplastiset, geneettiset, metaboliset, vaskulaariset ja muut idiopaattiset tulehdukselliset demyelinisaatiohäiriöt (IIDD). Siksi MS-tautiin liittyvien kohtausten tunnistaminen ja lopullisen diagnoosin määrittäminen on välttämätöntä. elintärkeää oikean hoidon valinnan ja pitkäaikaisen vamman ehkäisyn kannalta.

Tällä hetkellä MS-taudin diagnosoinnissa käytettyjä biomarkkereita ovat IgM- ja IgG-vasta-aineet, kemokiinit, glykoproteiinit ja tulehduksen solupinnan markkerit. Taudin kulku on kuitenkin hyvin monimuotoinen ja sen fenotyypin heterogeenisyys ei korreloi hyvin nykyisin käytettyjen biomarkkerien kanssa, joten on pakollista tunnistaa uusia spesifisiä biomarkkereita, jotka voivat auttaa erottamaan MS-taudin eri fenotyypit, ennakoimaan taudin etenemistä ja mahdollistamaan korreloivat vammaisuuden kanssa

Joten miksi MS-taudin biomarkkerit herättävät edelleen kiinnostusta? Uusilla biomarkkereilla, kuten kiertävillä miRNA:illa, on useita edullisia piirteitä verrattuna aikaisempiin menetelmiin, Mahdollisuus tukea kliinisen diagnoosin tuloksia, joissa erotetaan MS-alatyypit (PPMS, RRMS jne.) ja kvantifioidaan MS-taudin vakavuus, se, että veren miRNA:iden kerääminen ja niiden ilmentymisen mittaaminen on helppoa, heikosti invasiivista ja halpaa, kiertävien miRNA:iden kestävyys, jotka ovat erittäin stabiileja, ja tarkkuus käyttämällä yhdistettyjä biomarkkereita yhden ainoan sijasta.

MikroRNA:t (miRNA:t) ovat pieniä ei-koodaavia RNA-molekyylejä (sisältää noin 22 nukleotidia), joita löytyy kasveista, eläimistä ja joistakin viruksista ja jotka toimivat RNA:n vaimentamisessa ja geeniekspression transkription jälkeisessä säätelyssä.

Yksi miRNA voi säädellä useita kohteita ja yksi kohde voidaan säädellä useilla miRNA:illa, joten miRNA:illa on useita biologisia toimintoja, mukaan lukien solujen lisääntyminen ja erilaistuminen sekä immuunitoiminta

MiRNA:iden suuri stabiilisuus ruumiinnesteissä sekä herkät menetelmät niiden havaitsemiseen ja kvantifiointiin ovat johtaneet siihen, että verenkierrossa olevia miRNA:ita tutkitaan biomarkkereina erilaisille ihmisen sairauksille. Uusi näyttö on osoittanut, että miRNA:n tuotanto ja ihmiskauppa voivat olla säätelemättömiä sekä autoimmuuni- että neurologiset häiriöt.

miRNA:t ovat myös säätelemättömiä MS-kehonnesteissä, mukaan lukien plasma, seerumi ja aivo-selkäydinneste.

Joten muuttuneiden miRNA:iden ilmentymismallin paremmalla ymmärtämisellä on valtavasti potentiaalia käyttää diagnostisina biomarkkereina MS:lle ja taudin etenemisen seurantaan sekä uusien terapeuttisten strategioiden kehittämiseen.

Yksi miRNA, jolla on rooli immuunitoiminnassa, on miR-150. Lukuisat tutkimukset viittaavat siihen, että miR-150 säätelee lymfosyyttien kypsymistä ja aktivaatiota Tuore tutkimus vahvisti, että miR-150 säätelee B-solujen kehitystä kohdistamalla transkriptiotekijä c-myb Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että miR -150 liittyy käänteisesti aktivoituneiden B- ja T-solujen immunologisiin toimintoihin. miR-150 knockout (KO) -hiirten on osoitettu lisäävän T-soluista riippuvaisia ​​vasta-ainevasteita ja lisäävän vakaan tilan immunoglobuliinien määrää

Huolimatta tätä molekyyliä koskevista lukuisista tiedoista, sen roolia autoimmuunisairaudessa erityisesti multippeliskleroosissa (MS) ei vielä tunneta, miR-150-tasot osoittavat lupaavaa biomarkkeripotentiaalia MS-taudissa, koska se voi auttaa erottamaan RRMS:n verrokeista. Korkeampia tasoja havaitaan CIS-potilailla. jotka muuttivat MS-tautiin verrattuna ei-muuntajiin, viittaavat MS-taudin etenemiseen. Joten miR-150 voi olla uusi tulehduksellisen aktiivisen sairauden biomarkkeri, jota voidaan käyttää MS-taudin varhaiseen diagnosointiin Toinen immuunimekanismeihin osallistuva mikroRNA on miR-155, jota pidettiin keskushermoston keskeisenä proinflammatorisena välittäjänä. Sillä on kriittinen rooli hematopoieettisissa soluissa. ja säätelee tiukasti synnynnäisiä ja adaptiivisia immuunivasteita vasteena infektiolle. sen säätelyhäiriö, tarkemmin sanottuna sen yli-ilmentyminen, liittyy läheisesti erilaisiin tulehdussairauksiin. Vaikka miR-155:n roolin ymmärtämisessä immuunisolujen toiminnassa ja säätelyssä on saavutettu monia edistysaskeleita, sen roolin ymmärtämisessä ei-immuunisoluissa on monia aukkoja. Lisäksi miR-155:n tarkkaa vaikutusta MS-tautiin ei ole tutkittu suoraan, jotta voitaisiin ymmärtää, onko miR-155 vain tulehdusmerkki vai onko sillä hallitseva rooli MS-taudin laukaisemisessa.

Oligoklonaaliset vyöhykkeet ovat immunoglobuliinijuovia, jotka näkyvät, kun MS-potilaan veren seerumia ja CSF:ää analysoidaan rinnakkain. Ne muodostuvat plasmasolujen tuottamasta immunoglobuliini G:stä (IgG) ja M:stä (IgM). Niitä löytyy lähes kaikista kliinisesti lopullisen MS-taudin potilaista. OCB:t eivät kuitenkaan ole MS-spesifisiä, ja niitä voi esiintyä myös muissa tulehduksellisissa keskushermostosairauksissa. Jos muut diagnoosit suljetaan pois, OCB tukee MS-diagnoosia. Oligoklonaalisten IgG-juovien havaitseminen CSF:ssä liittyy muuntamiseen CIS:stä MS:ksi, ja siksi sitä voidaan kuvata MS-ennusteen biomarkkeriksi.

Neurofilamentit (NF) ovat hermosolujen sytoskeletaalisia proteiineja, jotka koostuvat kevyestä (NFL), välituotteesta (NFM) ja raskaasta (NFH) ketjusta. Ne määrittävät aksonien halkaisijan ja osallistuvat aksonien kuljetukseen. Jos aksoni- tai hermosoluvaurio tapahtuu, NF:ää vapautuu ja se voidaan havaita aivo-selkäydinnesteestä ja verestä.

Neurofilamentit ovat nousemassa lupaaviksi uusiksi MS-taudin biomarkkereiksi, ja niiden suhteellinen stabiilius ja runsaus keskushermostokudoksessa tekevät niistä ihanteellisia biomarkkeriehdokkaita seuraamaan käynnissä olevia aksonivaurioita ja hermoston rappeutumista. Vaikka nämä tutkimukset ovat lupaavia, tarvitaan lisää tutkimuksia näiden biomarkkerien herkkyyden ja spesifisyyden määrittämiseksi. Ja jäljellä oleva huolenaihe koskien neurofilamenttitestausta CSF:ssä on toistuvan LP: n tarve. Joten, korreloivatko neurofilamenttien pitoisuudet veressä riittävästi sairauden aktiivisuuden ja aksonien katoamisen kanssa, on vielä määritettävä.

Kitinaasi-3-like-1 on kitiiniä sitova proteiini, joka on homologinen kitinaaseille, mutta sillä ei ole kykyä kitiinin hydrolyysiin. MS-aivokudoksessa CHI3L1 (tunnetaan myös nimellä YKL-40) ekspressoituu astrosyyteissä valkoisen aineen plakeissa ja normaalisti näkyvässä valkoisessa aineessa, ja se ilmentyy myös mikroglioissa MS-leesioissa. Kohonneita pitoisuuksia havaittiin optisessa neuriitissa, CIS:ssä ja MS:ssä, joten sitä pidettiin prognostisena biomarkkerina CIS:stä tai optisesta neuriitista MS-tautiin siirtymiselle. Mutta sen rooli taudin aktiivisuuden tai taudin etenemisen biomarkkerina on vähemmän selvä. Koska sen kyky erottaa SPMS/PPMS ja RRMS ei ole johdonmukainen, on myös epäselvää, voivatko CHI3L1:n seerumipitoisuudet tarjota saman ennustearvon kuin CSF-tasot.