Blinatumomabi- ja tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoito ihmisillä, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia
Vaiheen II tutkimus Blinatumomabista ja samanaikaisesta oraalista tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoitoa vahvistavana ja ylläpitävänä hoitona potilaille, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia kemoterapiaa säästävän induktion jälkeen
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
ESIVAIHEEN: Potilaat voivat saada kortikosteroideja ja/tai hydroksiureaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan ennen induktiohoidon aloittamista. Seitsemän päivän kortikosteroidien esivaihe, joka voi sisältää päiviä kortikosteroidien vastaanottamisesta ennen protokollan rekisteröintiä, edeltää TKI-hoidon aloittamista päivänä 1. Kortikosteroidiannos ja aikataulu ovat tutkijan harkinnan mukaan esivaiheen aikana, ja annoskorkit ovat prednisonia 120 mg/vrk, deksametasonia 24 mg/vrk tai niiden biologisia vastineita. Jos hoitava tutkija katsoo, että induktiohoidon (TKI + deksametasoni) viivästyminen ei olisi turvallista (esim. KAIKKI etenee kortikosteroideista huolimatta), potilas voi jatkaa päivään 1 (aloittaa TKI + deksametasoni) ennen 7 päivän esivaiheen päättymistä, jos tutkija katsoo, että viivästyminen ei ole turvallista.
INDUKTIOHOITO: Induktiohoito koostuu deksametasonista yhdessä TKI:n kanssa. TKI-hoito aloitetaan yleensä dasatinibilla 140 mg vuorokaudessa (annoksen muuttaminen tai siirtyminen vaihtoehtoiseen TKI-hoitoon sallittu protokollan määräysten mukaisesti). Potilaat saavat deksametasonia 10 mg/m2/vrk (enintään 24 mg/vrk) yhtenä tai jaettuna annoksena päivinä 1-24. Deksametasoni alennetaan 25-32 päivänä (±3 päivää kapenemisen alkaessa ja lopussa); TKI-hoitoa jatketaan deksametasonikartoituksen aikana ja sen jälkeen. Suositeltu keskushermostoprofylaksia koostuu intratekaalisesta (IT) tai intra-Ommaya- (IO) metotreksaatista 12 mg päivänä 22 ja päivänä 43 (±7 päivää); Huomaa, että metotreksaattia suositellaan 12 mg, vaikka aine/annostus jätetään tutkijan harkinnan varaan. Hydrocortisone IT voidaan antaa yhdessä metotreksaatin kanssa tutkijan harkinnan mukaan. Luuydinarvioinnit suoritetaan päivinä 22 (± 3 päivää) ja päivänä 43 (± 3 päivää), ja ne sisältävät minimaalisen jäännössairauden (MRD) arvioinnin BCR-ABL1-transkriptitutkimuksilla ja virtaussytometrillä. Tietyissä olosuhteissa induktiojaksoa voidaan pidentää enintään 21 päiväksi, kun luuydintutkimukset toistetaan tuolloin.
KONSOLIDATIOHOITO: Potilaat, joilla on täydellinen vaste (CR) tai CR, joilla on epätäydellinen hematologinen toipuminen (CRi) remission induktion jälkeen, MRD:n kanssa tai ilman, jatkavat konsolidaatiohoitoon, joka määritellään blinatumomabin syklin 1 päiväksi 21 päivän kuluessa päivästä 43 tai päivämäärä, jolloin BMA perusti CR/CRi:n sen mukaan, kumpi on myöhempi. TKI:tä hoidetaan jatkuvasti. Potilaat aloittavat Blinatumomabin annoksen 28 mikrog/vrk IVCI potilaille, joiden paino on ≥45 kg; alle 45 kg:n potilaita hoidetaan annoksella 15 mcg/m2/vrk, enimmäisannoksella 28 mcg/vrk ja joka annetaan 28 päivän jakson aikana, ja annosta muutetaan edelleen protokollan määräysten mukaisesti. Sairaalahoitoa suositellaan vähintään blinatumomabisyklin 1 päivinä 1–3 (≥ 72 tuntia infuusion alkamisesta). Jokaisen 28 päivän blinatumomabi-infuusion jälkeen seuraa pakollinen 14 päivän tauko blinatumomabista, jonka aikana suoritetaan luuytimen arviointi ja MRD-arviointi sekä keskushermostoprofylaksia. Konsolidaatiojakso koostuu kolmesta blinatumomabisyklistä sellaisenaan annettuna. Potilaat voivat keskeyttää hoidon milloin tahansa allogeenisen hematopoieettisen solunsiirron (alloHCT) vuoksi.
Ylläpitohoito: Potilaat, joilla on täydellinen molekyylivaste (määritelty protokollassa) blinatumomabisyklin 3 jälkeen ja jotka eivät siirry välittömästi alloHCT:hen, voivat jatkaa ylläpitohoitoa, joka määritellään blinatumomabisyklin 4 1. päiväksi 28 päivän kuluessa blinatumomabi-infuusion päättymisestä sykli 3. TKI:tä hoidetaan jatkuvasti. Blinatumomabia annetaan enintään 4 ylimääräisenä 28 päivän syklinä (syklit 4–7) ja 28 päivän (±7 päivän) pakollinen tauko blinatumomabihoitojaksojen välillä, jolloin keskushermostoprofylaksia annetaan. Luuydinarviointi ja MRD-arviointi suoritetaan blinatumomabijaksojen 5 ja 7 jälkeen.
SEURANTA: TKI-huolto on suositeltavaa, mutta ei välttämätöntä. Mahdollista jatkohoitoa remission jälkeen hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Kun kaikki vaadittavat tutkimushoidot ja -arvioinnit on suoritettu, tutkimukseen otettuja potilaita seurataan pitkän aikavälin eloonjäämis- ja uusiutumistulosten selvittämiseksi protokollan mukaisesti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10029
- Mount Sinai Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Pystyy antamaan tietoinen suostumus
- Ikä ≥ 18 vuotta
- Suora bilirubiini ≤ 2x normaalin yläraja (ULN), ASAT ja ALT ≤ 10x normaalin yläraja (ULN). Korkeammat bilirubiini- ja AST/ALT-tasot ovat hyväksyttäviä, jos ajatellaan liittyvän Ph+ ALL:iin.
- Ilmoittautuneen laitoksen vahvistama histologia Vahvistettu akuutin lymfoblastisen leukemian (ALL) diagnoosi morfologialla, immunohistokemialla ja/tai moniparametrisella virtaussytometrialla sekä Philadelphian kromosomipositiivisuuden (Ph+) vahvistus sytogeneettisillä tutkimuksilla (karyotype/FISH), molekyylifuusiotutkimuksella (tranBCBLsscript1) ) tai kohdistettu RNA-sekvensointi
- Ei aikaisempaa hoitoa ALL:iin kortikosteroidien, hydroksiurean tai profylaktisen intratekaalisen/Ommayan sisäisen kemoterapian lisäksi. Hyväksyttävä päätetoiminto (ts. ei täytä alla olevia poissulkemisehtoja)
- Kyky harjoittaa tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 3 kuukautta hoidon jälkeen
- ECOG-suorituskykytila 0-2
Poissulkemiskriteerit:
- Philadelphian kromosominegatiivinen ALL
- Aikuiset B-solut KAIKKI (esim. Burkitt leukemia/lymfooma)
- Aktiivinen ekstramedullaarinen sairaus tutkimukseen osallistumishetkellä, mukaan lukien tunnettu keskushermosto-3-sairaus (≥5 valkosolua/mikrolitra ja positiivinen sytologia tai virtaussytometria). Huomautus: LP- ja/tai keskushermoston kuvantamista ennen hoidon aloittamista ei vaadita, mutta jos potilaalla todetaan aktiivinen CNS-3-sairaus (LP:n mukaan) tai näyttöä keskushermoston vaikutuksesta kuvantamiseen kliinisten löydösten arvioinnin aikana, rekisteröinti. ei ole sallittua.
- Tunnettuja ABL-kinaasimutaatioita, jotka aiheuttavat resistenssin dasatinibille tutkimukseen tullessa, mukaan lukien T315I-mutaatio. Huomautus: ABL-mutaatiotestausta ennen hoidon aloittamista ei suositella eikä vaadita, mutta jos tällaisen mutaatiotestin tulokset ovat tiedossa, potilaan, jolla on tunnettuja dasatinibiresistenssiä aiheuttavia ABL-kinaasimutaatioita, ottaminen mukaan ei ole sallittua.
- Ei voi sietää suun kautta otettavaa lääkitystä.
- Kreatiniini > 1,5x normaalin yläraja ja arvioitu GFR < 30 ml/min (perustuu 24 tunnin virtsan keräämiseen kreatiinin puhdistuman tai CKD-EPI-yhtälön määrittämiseksi) HUOMAA: JOKO veren kreatiniinitasostandardin TAI arvioidun GFR-standardin täyttäminen (perustuu 24 tunnin virtsankeräys TAI CKD-EPI-yhtälö) vaaditaan kelpoisuuden saamiseksi. Koehenkilöt suljetaan pois vain, jos MOLEMMAT kriteerit eivät täyty.
Sydänsairaus, joka täyttää yhden tai useamman seuraavista kriteereistä:
- New York Heart Associationin (NYHA) vaiheen III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
- Sydäninfarkti < 6 kuukautta ennen ilmoittautumista
- Aiemmin kliinisesti merkittävä kammiorytmihäiriö
- Aiempi kardiomyopatia, jossa vasemman kammion ejektiofraktio ≤20 %
- Ennen hoitoa Fredericia-korjattu QTc (QTcF) >500 ms, ellei potilaan katsota olevan hyväksyttävä ehdokas dasatinibille kardiologin kuulemisen jälkeen (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen tilanteisiin, joissa QTcF:n ei uskota edustavan todellista pituutta repolarisaatio johtuen olemassa olevasta nipun haarakatkosta tai kammiotahdistuksesta)
- Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -infektio (joka ilmenee joko PCR:llä havaittavissa olevasta hepatiitti B -viruksen DNA:sta ja/tai hepatiitti B -pinta-antigeenin positiivisuudesta), eivät ole tukikelpoisia
- Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti C -infektio (joka ilmenee PCR:llä havaittavissa olevasta hepatiitti C -viruksen RNA:sta), eivät ole tukikelpoisia. Potilaat, joilla on havaittavissa olevia vasta-aineita hepatiitti C -virukselle, seulotaan PCR:llä aktiivisen infektion osoittamiseksi.
- Potilaat, joilla on HIV-infektio, eivät ole tukikelpoisia, elleivät he saa antiretroviraalista hoitoa HIV-RNA:lla, jota ei voida havaita PCR:llä (käyttäen määritystä, jonka herkkyys on ≥ 50 kopiota/ml) ja muutoin kelvollisia tutkijan määritykseen.
- Jatkuva systeemisen T-soluja estävän hoidon tarve (esim. kortikosteroidit, takrolimuusi, siklosporiini aktiiviseen autoimmuunisairauteen tai aikaisempaan kiinteän elimen siirtoon)
- Samanaikaiset aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet, jotka määritellään pahanlaatuisiksi kasvaimilla, jotka vaativat muuta hoitoa kuin odotettavissa olevaa tarkkailua tai hormonihoitoa, lukuun ottamatta ihon okasolusyöpää ja tyvisolusyöpää
- Hallitsematon systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio
- Hallitsemattomien tai kliinisesti merkittävien neurologisten häiriöiden, kuten yleistyneiden kohtaushäiriö tai vakava aivovaurio, historia tai olemassaolo
- Mikä tahansa muu seikka, joka hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan tekisi potilaan kelpoisuuden tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Blinatumomabi ja samanaikainen oraalinen tyrosiinikinaasin estäjä (TKI)
Potilaat voivat saada steroideja ja hydroksiureaa ennen tutkimukseen pääsyä ja saada 7 päivän steroidien esivaihe ennen TKI-hoidon aloittamista.
Suunniteltu ensimmäinen TKI on dasatinibi 140 mg päivässä; dasatinibin annosta voidaan pienentää tai TKI voidaan vaihtaa toiseen aineeseen tietyissä olosuhteissa.
Induktio koostuu jatkuvasta TKI:stä + 24 vuorokautta deksametasonia, jota seuraa deksametasonin kapeneminen, luuytimen aspiraatio/biopsia (BMA) ja keskushermostoprofylaksia päivinä 22 ja 43.
Potilaat, jotka saavuttavat morfologisen täydellisen vasteen induktion jälkeen, etenevät konsolidaatioon enintään 3 blinatumomabisyklillä (28 päivän syklit, 14 päivää syklien välillä) + TKI, BMA- ja keskushermostoprofylaksilla syklien välillä.
Potilaat, jotka saavuttavat täydellisen molekyylivasteen, voivat jatkaa ylläpitohoitoa jopa neljällä blinatumomabisyklillä (28 päivän syklit 28 päivää syklien välillä) + TKI, keskushermostoprofylaksia syklien välillä ja BMA jaksojen 5 ja 7 jälkeen. Potilaat voivat lopettaa tutkimuksen tehdä allogeenisen hematopoieettisen solusiirron milloin tahansa.
|
Katso yksityiskohtainen yhteenveto.
Katso yksityiskohtainen yhteenveto.
Katso yksityiskohtainen yhteenveto.
Katso yksityiskohtainen yhteenveto.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden arvioitavien potilaiden osuus, jotka saavuttavat täydellisen molekyylivasteen
Aikaikkuna: 7 kuukautta
|
(MRD-negatiivisuus virtaussytometrialla ja BCR-ABL-transkriptien kvantitatiivisella PCR:llä) milloin tahansa TKI + kortikosteroidi-induktion tai -konsolidoinnin aikana enintään 3 blinatumomabisyklillä yhdessä TKI:n kanssa.
|
7 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvien asteen 3-4 toksisuuksien esiintymistiheys, vakavuus ja samanaikainen esiintyminen
Aikaikkuna: 13 kuukautta
|
arvioitiin NCI CTCAE v5.0:lla ja blinatumomabin hoidon toksisuuden vuoksi keskeyttäneiden määrä kaikkien potilaiden keskuudessa, jotka aloittivat dasatinibitutkimuksen konsolidointiosuuden.
Tämän tavoitteen myrkyllisyyden arvioinnin ikkuna ulottuu tutkimuksen konsolidoinnin alusta ylläpidon loppuunsaattamiseen tai tutkimuksesta poistamiseen sen mukaan, kumpi on aikaisempi."
|
13 kuukautta
|
|
Arvioitavissa olevien potilaiden osuus, joilla on CMR- tai molekulaarinen MRD-positiivinen MRD-negatiivisuus virtaussytometrian avulla milloin tahansa induktion tai konsolidoinnin aikana.
Aikaikkuna: 7 kuukautta
|
7 kuukautta
|
|
|
CMR-hoidon kesto potilailla, jotka saavuttivat MRD-negatiivisuuden TKI + kortikosteroidi-induktion jälkeen, mitä seurasi 1-3 blinatumomabisykliä yhdessä suun kautta otettavan TKI:n kanssa.
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
Morfologisen ja molekulaarisen uusiutumisen kumulatiivinen ilmaantuvuus konsolidatiivisen blinatumomabin ja suun TKI:n yhdistelmähoidon jälkeen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
Tapahtumaton eloonjääminen konsolidoivan blinatumomabihoidon jälkeen yhdessä suun kautta otettavan TKI:n kanssa.
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
Kokonaiseloonjääminen blinatumomabilla yhdistettynä suun kautta otettavan TKI:n kanssa tehdyn konsolidoivan hoidon jälkeen.
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat CMR:n ensin missä tahansa vaiheessa induktion aikana, ja niiden potilaiden osuus, jotka eivät saaneet CMR-arvoa osassa 1, jotka myöhemmin saavuttivat CMR:n missä tahansa konsolidoinnin vaiheessa.
Aikaikkuna: 7 kuukautta
|
7 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
ABL-kinaasimutaatioiden esiintymistiheys, tyyppi ja samanaikainen esiintyminen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Luuytimessä tai ääreisveressä olevan ABL-kinaasigeenin sekvensoinnilla arvioituna, havaittu potilailla, joilla oli B-ALL:n eteneminen blinatumomabilla yhdistettynä suun kautta otettavan TKI:n kanssa.
|
2 vuotta
|
|
Uusien somaattisten mutaatioiden esiintymistiheys, tyyppi ja samanaikainen esiintyminen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Luuytimen tai perifeerisen veren seuraavan sukupolven sekvensoinnilla arvioituna potilailla, joilla on B-ALL:n eteneminen blinatumomabilla yhdistettynä suun kautta otettavan TKI:n kanssa.
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Mark Geyer, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Lymfaattiset sairaudet
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Leukemia, imusolmukkeet
- Leukemia
- Hemic- ja imusuutteet
- Prekursorisolulymfoblastinen leukemia-lymfooma
- Rikkiyhdisteet
- Orgaaniset kemikaalit
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Heterosykliset yhdisteet, 2-rengas
- Heterosykliset yhdisteet, sulatettu rengas
- Tiatsolit
- Atsolit
- Polisykliset yhdisteet
- Pyrimidiinit
- Raskaat
- Raskaat
- Steroidit
- Sulatettu rengasyhdisteet
- Fluoratut steroidit
- Pterinit
- Pteridiinit
- Raskaat
- Aminopteriini
- Dasatinibi
- Deksametasoni
- Metotreksaatti
- blinatumomabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- 19-343
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .