Tyrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI) + anti-PD-1-vasta-aine TKI-vasteessa mikrosatelliitin stabiilius/taitava yhteensopimattomuuden korjaus (MSS/pMMR) Metastaattinen kolorektaalinen adenokarsinooma.
Yksihaarainen, vaiheen II kliininen monikeskustutkimus tyrosiinikinaasi-inhibiittorin (TKI) tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi yhdessä anti-PD-1-vasta-aineen kanssa TKI-vasteessa mikrosatelliitin stabiiliuden / asiantuntevan yhteensopimattomuuden korjaamisen (MSS/pMMR) metastasoituneessa kolorektoomassa .
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tällä hetkellä metastaattisen paksusuolensyövän (mCRC) myöhemmän vaiheen hoito voi tuoda etuja koehenkilöille. Hoidon kokonaisteho on kuitenkin edelleen alhainen. Ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1:n (PD-1) esto yksinään MSS/pMMR mCRC:ssä on tehotonta, mikä korostaa tarvetta strategioihin, jotka kääntävät immuniteettia heikentävän immuniteettia tukevan mikroympäristön. Frukvintinibi ja regorafenibi ovat pääosin angiogeneesin monikohde-TKI:itä, joilla on seuraavat ominaisuudet: aiheuttavat tuumorinekroosia ja vapauttavat paljon uusia antigeenejä, parantavat immunosuppression mikroympäristöä ja indusoivat kasvaimen verisuonten normalisoitumista. Kasvainsolujen tappamisen lisäksi frukvintinibi ja regorafenibi voivat myös muuttaa immuniteettia heikentävän immuniteettia tukevan mikroympäristön, mikä voisi herkistää PD-1-salpauksen ja parantaa lopulta MSS/pMMR-mCRC-potilaiden ennustetta.
Tämä prospektiivinen tutkimus on yksihaarainen, monikeskusvaiheen II kliininen tutkimus, jossa arvioidaan frukvintinibin tai regorafenibin tehoa ja turvallisuutta yhdessä anti-PD-1-vasta-aineen kanssa TKI- (frukvintinibi tai regorafenibi) -vasteisessa MSS/pMMR-metastaattisessa paksusuolensyövässä.
Tässä prospektiivisessa tutkimuksessa ensisijaisina tulosmittauksina käytetään 9 kuukauden PFS:tä potilailla, jotka saavat TKI:tä ja sen jälkeen TKI:tä yhdessä anti-PD-1-vasta-aineen kanssa, ja 53 koehenkilöä otetaan mukaan.
Täydellisen tietoisen suostumuksen saatuaan ja allekirjoitettuaan koehenkilöt saavat yhden TKI- (frukvintinibi- tai regorafenibi) -hoitojakson ilmoittautumisen jälkeen. TKI:n vastauksen mukaan tutkittavat jaetaan kolmeen haaraan. TKI-vasteen määritelmät ovat seuraavat: (1) ilmeinen vaste TKI:lle (käsi A): tehokkaat kuvantamismuutokset, mukaan lukien kohdeleesion halkaisijan pienentäminen CR:ksi, PR:ksi tai kutistuneeksi SD:ksi (perustuu vasteen arviointikriteereihin kiinteissä kasvaimissa, RECIST v 1.1) tai kavitaatio metastaattisissa keuhkoleesioissa tai maksametastaattisten kohdevaurioiden tiheyden väheneminen ≥15 %; (2) yleinen vaste TKI:lle (varsi B): laajentunut SD (perustuu RECIST v 1.1:een); (3) huono vaste TKI:lle (käsivarsi C): PD (perustuu RECIST v 1.1:een). TKI:tä yhdessä anti-PD-1-vasta-aineen kanssa annetaan haarassa A. Ryhmän C koehenkilöt poistuvat tutkimuksesta. Käsivarren B koehenkilöt jatkavat TKI:n ottamista yhden syklin ajan. Sen jälkeen ilmeisen vasteen koehenkilöt siirretään ryhmään A, yleisvasteen koehenkilöt pysyvät käsivarressa B ja jatkavat TKI-monoterapiaa ja huonovasteiset koehenkilöt poistuvat tutkimuksesta. Käsivarren A tai B anto kestää taudin etenemiseen tai sietämättömään toksisuuteen asti. Anti-PD-1-vasta-ainetta voidaan käyttää enintään 2 vuoden ajan.
Ensimmäiset kaksi kuvantamisarviointia suoritettaisiin 4 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen TKI-vasteen arvioimiseksi ja sitten kerran 6 viikossa hoidon päättymiseen, tietoisen suostumuksen peruuttamiseen tai kuolemaan saakka. TKI-vaste arvioitaisiin RECIST v1.1 -kriteerien ja tehokkaiden kuvantamismuutosten mukaisesti (kavitaatio metastaattisissa keuhkoleesioissa tai maksametastaattisten kohdevaurioiden tiheyden väheneminen ≥15 %). TKI:n ja sen jälkeen TKI:n tehokkuus yhdessä anti-PD-1-vasta-aineen kanssa arvioitaisiin immuunijärjestelmään liittyvien RECIST (iRECIST) v1.1 -kriteerien perusteella.
PD-1/PD-L1-ilmentyminen, T-lymfosyyttien infiltraatio, T-lymfosyyttien alajoukot ääreisveressä, granulosyyttien ja lymfosyyttien välinen suhde, kasvainmutanttitaakka (TMB), kiertävä kasvain-DNA (ctDNA), eksosomit jne. mitata ja seurata hoidon aikana. Lisäksi turvallisuusarviointi suoritetaan haittavaikutusten luokittelustandardin mukaisesti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE v5.0)
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Qian Dong
- Puhelinnumero: 17309815028
- Sähköposti: dongqian08@163.comcom
Opiskelupaikat
-
-
Liaoning
-
Shenyang, Liaoning, Kiina, 110042
- Rekrytointi
- Cancer Hospital of China Medical University/Liaoning Cancer Hospital &Institute
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Koehenkilöt, jotka osallistuivat tutkimukseen vapaaehtoisesti, allekirjoittivat kirjallisen suostumuslomakkeen ja pystyivät noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa.
- Mies tai nainen iältään 18-75 vuotta.
- Koehenkilöt, joilla on paksusuolen ja peräsuolen adenokarsinooma, jotka on vahvistettu histopatologisesti ja joilla on paikallisesti edennyt (leikkauskelvoton) tai mCRC.
- Koehenkilöt, joille tehtiin tavanomaisia kasvaimia estäviä hoitoja (fluorourasiilia, oksaliplatiinia, irinotekaania käytettiin joko bevasitsumabin ja/tai setuksimabin kanssa tai ilman).
- Potilaat, joilla on MSS/pMMR mCRC (immunohistokemiaa, polymeraasiketjureaktiota tai seuraavan sukupolven sekvensointia voidaan käyttää).
- Kaikki huumeiden käyttöön tai leikkaukseen liittyvät haittavaikutukset vähenivät asteikolla 0–1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 mukaisesti) tai protokollan kriteerien edellyttämälle tasolle.
- Vähintään yksi tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) mitattavissa oleva vaurio.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä ≤ 1.
- Koehenkilöt, joiden elinajanodote on ≥ 12 viikkoa.
- Riittävät tärkeiden elinten toiminnot: luuytimen toiminta (neutrofiilien määrä ≥ 1,5×10^9/l; verihiutaleet ≥ 80×10^9/l; hemoglobiini ≥ 90 g/l), maksan toiminta (seerumin albumiini ≥ 28 g/l; kokonaismäärä bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); alaniiniaminotransferaasi ja aspartaattiaminotransferaasi ≤ 3 × ULN tai ≤ 5 × ULN, jos maksametastaaseja esiintyy), munuaisten toiminta (seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma) 40 ml/min, käyttäen Cockcroft-Gault-kaavaa; virtsan proteiini < 2+; 24 tunnin virtsan proteiinipitoisuus < 1,0 g/24 h, jos virtsan proteiini ≥ 2+ ), hyytymistoiminto (kansainvälinen normalisoitu suhde tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤ 2 × ULN ), kilpirauhasen toiminta (tyrotropiini ≤ 1 × ULN).
Poissulkemiskriteerit:
- Tunnettu mikrosatelliittien epästabiilisuus korkea (MSI-H) mCRC.
- Osallistuminen toiseen tutkimukseen interventiolla tai lääkkeillä viimeisen 4 viikon aikana.
- Leikkaus ja epätäydellinen toipuminen viimeisen 4 viikon aikana.
- Potilaat, joilla on aktiivisia autoimmuunisairauksia tai joilla on siihen liittyvää historiaa. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin I diabetes tai kilpirauhasen vajaatoiminta ja joilla on korvaushoitoa, voidaan ottaa mukaan lisäseulontaan.
- Kaikki sairaudet, jotka vaativat kortikosteroideja (> 10 mg päivässä prednisonia tai vastaavaa) tai immunosuppressiivisia lääkkeitä systeemisenä hoitona viimeisen viikon aikana.
- Muut aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta parantunutta rajoitettua syöpää (kuten tyvisolusyöpä, eturauhasen tai kohdunkaulan in situ karsinooma jne.).
- Potilaat, joilla on ollut maksan enkefalopatiaa tai vahvistettuja etäpesäkkeitä keskushermostoon.
- Potilaat, joilla on ei-tarttuva keuhkokuume, jotka ovat saaneet steroidihoitoa viimeisten 6 kuukauden aikana.
- Kärsivät kroonisista tai aktiivisista infektioista, kuumeesta (≥ 38,5 ℃) viimeisen viikon aikana tai valkosolujen määrästä > 15×10^9/l, jotka vaativat systeemistä infektionvastaista hoitoa seulontajaksolla, paitsi virushepatiitti.
- Koehenkilöt, joilla on jokin muu epänormaali tila, joka on ristiriidassa tutkimuslääkityksen kanssa tai voi lisätä tutkittavan riskiä, tutkijoiden arvion mukaan.
- Synnynnäinen tai hankittu immuunikato (kuten ihmisen immuunikatovirus).
- Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) (HBV-pinta-antigeenipositiivinen ja HBV-DNA > 2000 IU/ml) tai hepatiitti C-virus (HCV) (HCV-vasta-aine ja HCV-RNA-positiivinen).
- Potilas, joka on saanut elävän heikennetyn rokotteen viimeisten 4 viikon aikana tai rokotusta suunnitellaan anti-PD-1-vasta-ainehoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisestä hoidosta.
- Enemmän kuin lievä sydänpussieffuusio, massiiviset keuhkopussin ja/tai vatsakalvon effuusiot tarvitsevat pistoksen ja tyhjennyksen seulontajakson aikana.
- Potilaat, joilla on oireenmukaisia sydän- ja aivoverisuonisairauksia: sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV, vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %), hallitsematon verenpainetauti tai rytmihäiriöt, vakavat kardiovaskulaariset ja aivoverisuonitapahtumat (akuutti sepelvaltimotauti, aivohalvaus, tromboembolia jne.). ) viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Tunnettu allergia kohdennetuille lääkkeille.
- Naiset, jotka ovat raskaana tai imetyksen aikana tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana.
- Koehenkilöt, joilla on muita tutkijoiden arvioimia sairauksia, suljettaisiin pois.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: TKI ± anti-PD-1 vasta-aine
TKI-vasteen mukaan määritettäisiin anti-PD-1-hoidon yhdistelmä.
|
Yhden TKI-syklin jälkeen arvioinnit suoritettaisiin RECIST v 1.1:n mukaisesti. (1) ilmeinen vaste (A): CR, PR tai kutistunut SD tai kavitaatio metastaattisissa keuhkoleesioissa tai maksan metastaattisten kohteiden tiheyden väheneminen ≥15 %; (2) yleinen vaste (B): laajentunut SD; (3) huono vaste (C): PD. Ryhmässä A annetaan TKI＋ anti-PD-1-vasta-ainetta. Ryhmän C koehenkilöt poistuvat tutkimuksesta. Ryhmän B koehenkilöt jatkavat TKI:tä vielä yhden syklin, ilmeisen vasteen koehenkilöt siirtyvät ryhmään A, yleisvasteen koehenkilöt jatkavat käsivarressa B ja jatkavat TKI-monoterapiaa ja huonovasteiset koehenkilöt poistuvat tutkimuksesta.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
9 kuukauden etenemisvapaa eloonjäämisaste (PFS) (potilailla, jotka saavat TKI:tä ja sen jälkeen TKI:tä yhdessä anti-PD-1-vasta-aineen kanssa)
Aikaikkuna: 9 kuukautta
|
Arvioi potilaan PFS 9 kuukauden kohdalla ensimmäisestä hoitoannoksesta sairauden etenemisen, uusiutumisen tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman ensimmäiseen
|
9 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Määritelty aika ensimmäisestä hoitoannoksesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
|
2 vuotta
|
|
Objektiivinen vastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Määritetään niiden potilaiden osuutena, joiden paras kokonaisvaste (BOR) on täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR) iRECIST v1.1:n arvioimana
|
2 vuotta
|
|
Vastauksen kesto (DOR)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Määritelty aika CR:stä tai PR:sta taudin etenemiseen tai kuolemaan.
|
2 vuotta
|
|
Taudintorjuntanopeus (DCR)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Määritetään niiden potilaiden osuudena, joiden BOR on CR, PR ja stabiili sairaus (SD).
|
2 vuotta
|
|
Progression-free survival (PFS)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Määritelty aika ensimmäisen hoitoannoksen päivämäärästä ensimmäiseen sairauden etenemistä tai kuolemaa koskevaan dokumentaatioon sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.
|
2 vuotta
|
|
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus [Turvallisuus ja siedettävyys]
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Myrkyllisyysaste arvioidaan käyttämällä NCI-CTCAE-versiota 5.0.
|
2 vuotta
|
|
Terveyteen liittyvä elämänlaatu (HRQOL)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Pisteet elämänlaatuasteikon mukaan.
|
2 vuotta
|
|
Biomarkkerien tutkiminen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
PD-1/PD-L1-ilmentyminen, kasvaimeen infiltroivat lymfosyytit, T-lymfosyyttien alajoukot perifeerisistä verinäytteistä, granulosyytti-lymfosyyttisuhde, TMB, ctDNA, eksosomit, dynaamiset muutokset proteiinikasvainmarkkerien seerumitasoissa jne.
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Jingdong Zhang, China Medical University, Liaoning Cancer Hospital & Institute,China
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintojen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- TRAP
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .