Tyrosinkinashämmare (TKI) + Anti-PD-1-antikropp i TKI-reagerad mikrosatellitstabilitet/kompetent felanpassningsreparation (MSS/pMMR) Metastaserande kolorektalt adenokarcinom.
En enarmad, multicenter klinisk fas II-studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av tyrosinkinashämmare (TKI) i kombination med anti-PD-1-antikropp i TKI-svarad mikrosatellitstabilitet/kompetent reparation av missmatchning (MSS/pMMR) Metastatiskt kolorektalt adenokarcinom .
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
För närvarande kan senare behandling av metastaserande kolorektal cancer (mCRC) ge fördelar för försökspersoner. Den totala effekten av behandlingen är dock fortfarande låg. Den programmerade celldödsprotein 1 (PD-1) blockaden ensam i MSS/pMMR mCRC är ineffektiv, vilket framhäver ett behov av strategier som omvandlar immunitetsdämpande till immunitetsstödjande mikromiljö. Fruquintinib och regorafenib är multi-target TKI främst för angiogenes, som har följande egenskaper: orsakar tumörnekros och frisätter många nya antigener, förbättrar mikromiljön för immunsuppression och inducerar tumörvaskulär normalisering. Förutom att döda tumörceller, kan fruquintinib och regorafenib också omvandla den immunitetsdämpande till immunitetsstödjande mikromiljö, vilket kan sensibilisera PD-1-blockad, och i slutändan förbättra prognosen för patienter med MSS/pMMR mCRC.
Denna prospektiva studie är en enarmad, multicenter klinisk fas II-studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av fruquintinib eller regorafenib i kombination med anti-PD-1-antikroppar i TKI (fruquintinib eller regorafenib)-reagerad MSS/pMMR metastaserad kolorektal cancer.
I denna prospektiva studie kommer 9-månaders PFS-frekvensen hos patienter som får TKI följt av TKI i kombination med anti-PD-1-antikropp att användas som primära resultatmått och 53 försökspersoner kommer att rekryteras.
Efter fullständigt informerat och undertecknat informerat samtycke kommer försökspersonerna att få en behandlingscykel med TKI (fruquintinib eller regorafenib) efter inskrivningen. Enligt svar till TKI kommer försökspersonerna att delas in i tre armar. Definitionen av svar på TKI är som följer: (1) uppenbart svar på TKI (arm A): effektiva avbildningsförändringar, inklusive minskning av mållesionsdiameter till CR, PR eller krympt SD (baserat på svarsutvärderingskriterier i solida tumörer, RECIST v 1.1), eller kavitation i metastaserande lungskador, eller minskning av tätheten av levermetastaserande mållesioner ≥15 %; (2) allmänt svar på TKI (arm B): förstorat SD (baserat på RECIST v 1.1); (3) dåligt svar på TKI (arm C): PD (baserat på RECIST v 1.1). TKI i kombination med anti-PD-1-antikropp kommer att administreras i arm A. Försökspersonerna i arm C kommer att lämna studien. Försökspersonerna i arm B kommer att fortsätta att ta TKI under ytterligare en cykel. Efter det kommer de uppenbara svarspersonerna att gå in i grupp A, de generella svarspersonerna kommer att hålla sig i arm B och fortsätta med TKI-monoterapin, och patienterna med dåligt svar kommer att lämna studien. Administreringen av arm A eller B kommer att pågå tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, anti-PD-1-antikropp kan appliceras i upp till 2 år.
De två första avbildningsutvärderingarna skulle utföras var fjärde vecka efter behandlingens början för att utvärdera TKI-svar, och sedan en gång var sjätte vecka, fram till slutet av behandlingen, återkallande av informerat samtycke eller dödsfall. TKI-svaret skulle bedömas enligt RECIST v1.1-kriterier och effektiva avbildningsförändringar (kavitation i metastaserande lungskador eller minskning av tätheten av levermetastaserande mållesioner ≥15%). Effektiviteten av TKI följt av TKI i kombination med anti-PD-1 antikropp skulle utvärderas baserat på immunrelaterade RECIST (iRECIST) v1.1 kriterier.
PD-1/PD-L1-uttryck, T-lymfocytinfiltration, T-lymfocytundergrupper i perifert blod, granulocyt-till-lymfocytförhållande, tumörmutantbelastning (TMB), cirkulerande tumör-DNA (ctDNA), exosomer, etc.， kommer att mätas och övervakas under behandlingen. Dessutom kommer säkerhetsutvärderingen att utföras enligt standarden för biverkningsklassificering (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE v5.0)
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Qian Dong
- Telefonnummer: 17309815028
- E-post: dongqian08@163.comcom
Studieorter
-
-
Liaoning
-
Shenyang, Liaoning, Kina, 110042
- Rekrytering
- Cancer Hospital of China Medical University/Liaoning Cancer Hospital &Institute
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Försökspersoner som frivilligt deltog i studien undertecknade det skriftliga formuläret för informerat samtycke och kunde följa studieprotokollet.
- Man eller kvinna i åldern 18-75 år.
- Patienter med kolorektalt adenokarcinom som var histopatologiskt bekräftade och med lokalt avancerad (icke-opererbar) eller mCRC.
- Försökspersoner som genomgick standardbehandlingar mot tumörer (fluorouracil, oxaliplatin, irinotekan användes, med eller utan administrering av bevacizumab och/eller cetuximab).
- Patienter med MSS/pMMR mCRC (immunhistokemi, polymeraskedjereaktion eller nästa generations sekvensering kan användas).
- Alla biverkningar i samband med droganvändning eller kirurgi reducerades till grad 0-1 (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0) eller till en nivå som krävs enligt protokollkriterierna.
- Förekomsten av minst en mätbar lesion med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT).
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på ≤ 1.
- Försökspersoner med förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
- Tillräckliga viktiga organfunktioner: benmärgsfunktion (antal neutrofiler ≥ 1,5×10^9/L; trombocyter ≥ 80×10^9/L; hemoglobin ≥ 90 g/L), leverfunktion (serumalbumin ≥ 28 g/L; totalt bilirubin ≤ 1,5×övre normalgräns (ULN); alaninaminotransferas och aspartataminotransferas ≤ 3×ULN, eller ≤ 5×ULN om levermetastaser finns), njurfunktion (serumkreatinin ≤ 1,5×ULN eller kreatininclearance (CrClin) 40 mL/min, med Cockcroft-Gault-formeln; urinprotein < 2+; 24h urinproteininnehåll < 1,0 g/24h om urinprotein ≥ 2+ ), koagulationsfunktion (internationellt normaliserat förhållande eller aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 2×ULN ), sköldkörtelfunktion (tyrotropin ≤ 1×ULN).
Exklusions kriterier:
- Känd mikrosatellitinstabilitet hög (MSI-H) mCRC.
- Deltagande i annan studie med intervention eller läkemedel inom de senaste 4 veckorna.
- Utför operation och ofullständig återhämtning under de senaste 4 veckorna.
- Försökspersoner med aktiva autoimmuna sjukdomar eller med relaterad historia. Patienter med kontrollerad typ I-diabetes eller hypotyreos med substitutionsterapi kan inkluderas för ytterligare screening.
- Alla tillstånd som kräver kortikosteroider (> 10 mg per dag av prednison eller motsvarande) eller immunsuppressiva läkemedel som systemisk behandling under den senaste 1 veckan.
- Annan aktiv malignitet under de senaste 5 åren, förutom den botade begränsade cancern (såsom basalcellscancer, carcinom in situ i prostata eller livmoderhals etc.).
- Patienter med tidigare leverencefalopati eller bekräftade metastaser till centrala nervsystemet.
- Försökspersoner med icke-infektiös lunginflammation under steroidbehandling under de senaste 6 månaderna.
- Lider av kroniska eller aktiva infektioner, feber (≥ 38,5 ℃) under den senaste veckan, eller antal vita blodkroppar > 15×10^9/L), som kräver systemisk anti-infektionsbehandling vid screeningperioden, förutom viral hepatit.
- Försökspersoner med något annat onormalt tillstånd som inte överensstämmer med studiemedicinen, eller som kan öka risken för försökspersonen, enligt utredarnas bedömning.
- Medfödd eller förvärvad immunbrist (såsom humant immunbristvirus).
- Försökspersoner med aktivt hepatit B-virus (HBV) (HBV-ytantigenpositiv och HBV-DNA > 2000 IE/ml) eller hepatit C-virus (HCV) (HCV-antikropp och HCV-RNA-positiv).
- Försöksperson som fått ett levande försvagat vaccin inom de senaste 4 veckorna, eller vaccination planeras under anti-PD-1 antikroppsbehandling eller inom 5 månader efter den senaste behandlingen.
- Mer än mild perikardiell utgjutning, massiva pleurala eller/och peritoneala utgjutningar behöver punktering och dränering under screeningsperioden.
- Patienter med symtomatiska hjärt- och cerebrovaskulära sjukdomar: hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV, vänsterkammars ejektionsfraktion < 50%), okontrollerad hypertoni eller arytmier, allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser (akut kranskärlssyndrom, stroke, tromboembolism, etc. ) under de senaste 6 månaderna.
- Känd allergi mot riktade läkemedel.
- Kvinnor som är gravida, under amning, eller planerar att bli gravida under försöket.
- Försökspersoner med andra tillstånd som bedöms av utredarna skulle uteslutas.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NA
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: TKI ± anti-PD-1 antikropp
Enligt svar till TKI skulle kombinationen av anti-PD-1-behandling bestämmas.
|
Efter en cykel av TKI skulle utvärderingar utföras enligt RECIST v 1.1. (1) uppenbart svar (A): CR, PR eller krympt SD, eller kavitation i metastaserande lungskador, eller minskning av tätheten av levermetastaserande mål ≥15 %; (2) allmänt svar (B): förstorat SD; (3) dåligt svar (C): PD. TKI ＋ anti-PD-1-antikropp kommer att administreras i grupp A. Försökspersonerna i grupp C kommer att lämna studien. Försökspersonerna i grupp B kommer att fortsätta med TKI i ytterligare en cykel, försökspersonerna med uppenbart svar kommer att gå in i grupp A, försökspersonerna med allmänt svar kommer att hålla i arm B och fortsätta med TKI-monoterapin, och försökspersonerna med dåligt svar kommer att lämna studien.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
9-månaders progressionsfri överlevnad (PFS) (hos försökspersoner som får TKI följt av TKI i kombination med anti-PD-1-antikropp)
Tidsram: 9 månader
|
Utvärdera patientens PFS-frekvens efter 9 månader från datumet för första behandlingsdos till den första av antingen sjukdomsprogression, återfall eller död av någon orsak.
|
9 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Total överlevnad (OS)
Tidsram: 2 år
|
Definieras som tiden från datumet för den första behandlingsdosen till datumet för dödsfall på grund av någon orsak.
|
2 år
|
|
Objektiv svarsfrekvens (ORR)
Tidsram: 2 år
|
Definierat som andelen patienter vars bästa övergripande svar (BOR) är fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) bedömd av iRECIST v1.1
|
2 år
|
|
Varaktighet av svar (DOR)
Tidsram: 2 år
|
Definieras som tiden från CR eller PR till sjukdomsprogression eller död.
|
2 år
|
|
Sjukdomskontrollfrekvens (DCR)
Tidsram: 2 år
|
Definierat som andelen patienter vars BOR är CR, PR och stabil sjukdom (SD) bedömd.
|
2 år
|
|
Progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: 2 år
|
Definieras som tiden från datumet för den första behandlingens dos till datumet för den första dokumentationen av sjukdomsprogression eller död, beroende på vilket som inträffar först.
|
2 år
|
|
Förekomst av behandlingsuppkommande biverkningar [Säkerhet och tolerabilitet]
Tidsram: 2 år
|
Graden av toxicitet kommer att bedömas med NCI-CTCAE version 5.0.
|
2 år
|
|
Hälsorelaterad livskvalitet (HRQOL)
Tidsram: 2 år
|
Betyg efter livskvalitetsskala.
|
2 år
|
|
Utforskning av biomarkörer
Tidsram: 2 år
|
PD-1/PD-L1-uttryck, tumörinfiltrerande lymfocyter, T-lymfocytundergrupper från perifera blodprover, granulocyt-till-lymfocyt-förhållande, TMB, ctDNA, exosomer, dynamiska förändringar i serumnivåer av proteintumörmarkörer, etc.
|
2 år
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Jingdong Zhang, China Medical University, Liaoning Cancer Hospital & Institute,China
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (FAKTISK)
Primärt slutförande (FÖRVÄNTAT)
Avslutad studie (FÖRVÄNTAT)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (FAKTISK)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- TRAP
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Tidsram för IPD-delning
Kriterier för IPD Sharing Access
IPD-delning som stöder informationstyp
- STUDY_PROTOCOL
- SAV
- ICF
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .