Inhibitor tyrosin kinázy (TKI) + protilátka anti-PD-1 v mikrosatelitních mikrosatelitech reagujících na TKI/Proficient Mismatch Repair (MSS/pMMR) Metastatický kolorektální adenokarcinom.

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty, které se dobrovolně zúčastnily studie, podepsaly písemný informovaný souhlas a mohly dodržovat protokol studie.
• Muž nebo žena ve věku 18-75 let.
• Subjekty s kolorektálním adenokarcinomem, kteří byli histopatologicky potvrzeni, as lokálně pokročilým (neresekovatelným) nebo mCRC.
• Subjekty, které podstoupily standardní protinádorovou léčbu (byly použity fluorouracil, oxaliplatina, irinotekan, s nebo bez podávání bevacizumabu a/nebo cetuximabu).
• Pacienti s MSS/pMMR mCRC (lze použít imunohistochemii, polymerázovou řetězovou reakci nebo sekvenování nové generace).
• Všechny nežádoucí reakce spojené s užíváním léků nebo chirurgickým zákrokem byly sníženy na stupeň 0-1 (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0) nebo na úroveň požadovanou kritérii protokolu.
• Přítomnost alespoň jedné léze měřitelné pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI).
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
• Jedinci s očekávanou délkou života ≥ 12 týdnů.
• Přiměřené funkce důležitých orgánů: funkce kostní dřeně (počet neutrofilů ≥ 1,5×10^9/l; krevní destičky ≥ 80×10^9/l; hemoglobin ≥ 90 g/l), funkce jater (sérový albumin ≥ 28 g/l; celk. bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN); alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤ 3 × ULN nebo ≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy), renální funkce (sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min, s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce; bílkovina v moči < 2+; obsah bílkovin v moči < 1,0 g/24 h, pokud bílkoviny v moči ≥ 2+ ), koagulační funkce (mezinárodní normalizovaný poměr nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 2× ULN ), funkce štítné žlázy (thyrotropin ≤ 1×ULN).

Kritéria vyloučení:

• Známá vysoká nestabilita mikrosatelitů (MSI-H) mCRC.
• Účast v jiné studii s intervencí nebo drogami během posledních 4 týdnů.
• Provedení operace a neúplné zotavení během posledních 4 týdnů.
• Subjekty s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s příbuznou anamnézou. Subjekty s kontrolovaným diabetem I. typu nebo hypotyreózou se substituční terapií mohou být zařazeny do dalšího screeningu.
• Jakékoli stavy vyžadující kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo imunosupresiva jako systémovou léčbu během posledního 1 týdne.
• Jiné aktivní malignity za posledních 5 let, kromě vyléčeného omezeného karcinomu (jako je bazaliom, karcinom in situ prostaty nebo děložního čípku atd.).
• Subjekty s anamnézou jaterní encefalopatie nebo potvrzenými metastázami do centrálního nervového systému.
• Subjekty s neinfekční pneumonií léčené steroidy během posledních 6 měsíců.
• Trpící chronickými nebo aktivními infekcemi, horečkou (≥ 38,5℃) během posledního 1 týdne nebo počtem bílých krvinek > 15×10^9/l), vyžadující systémovou protiinfekční léčbu v období screeningu, s výjimkou virové hepatitidy.
• Subjekty s jakýmkoli jiným abnormálním stavem, který je nekonzistentní se studovanou medikací nebo může zvýšit riziko subjektu, podle úsudku výzkumníků.
• Vrozená nebo získaná imunodeficience (jako je virus lidské imunodeficience).
• Subjekty s aktivním virem hepatitidy B (HBV) (pozitivní povrchový antigen HBV a HBV-DNA > 2000 IU/ml) nebo virem hepatitidy C (HCV) (pozitivní HCV protilátka a HCV-RNA).
• Subjekt, který dostal živou atenuovanou vakcínu během posledních 4 týdnů, nebo je vakcinace plánována během léčby protilátkou anti-PD-1 nebo do 5 měsíců po poslední léčbě.
• Více než mírný perikardiální výpotek vyžadují masivní pleurální a/nebo peritoneální výpotky v období screeningu punkci a drenáž.
• Subjekty se symptomatickými srdečními a cerebrovaskulárními chorobami: srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association, ejekční frakce levé komory < 50 %), nekontrolovaná hypertenze nebo arytmie, závažné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody (akutní koronární syndrom, mrtvice, tromboembolie atd. ) za posledních 6 měsíců.
• Známá alergie na cílené léky.
• Ženy, které jsou těhotné nebo během laktace nebo plánují otěhotnět během studie.
• Subjekty s jakýmikoli jinými stavy posuzovanými výzkumnými pracovníky by byly vyloučeny.