Tutkimus Toripalimabi-injektion tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi toistuvan tai metastaattisen maha- tai ruokatorven liitosadenokarsinooman hoidossa, jos vähintään kaksi aikaisempaa hoitolinjaa on epäonnistunut ja jotka ovat positiivisia spesifisiä markkereita

1. Potilaat osallistuvat vapaaehtoisesti tähän tutkimukseen saatuaan täyden tietoisen suostumuksen ja allekirjoittavat kirjallisen tietoisen suostumuslomakkeen; 2. Ikä ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä; 3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu mahalaukun tai ruokatorven liitoksen adenokarsinooma; 4. Taudin eteneminen toistuvan tai metastaattisen mahalaukun tai ruokatorven liitosadenokarsinooman aiemman hoitojakson jälkeen:

1. Ensilinjan hoidon on oltava kahden tai useamman kemoterapialääkkeen yhdistelmähoito, jolloin sairaus etenee; tai kaukainen etäpesäke tai paikallinen uusiutuminen 6 kuukauden sisällä radikaalin neoadjuvanttikemoterapian tai platinapohjaiseen yhdistelmäkemoterapiaan perustuvan adjuvanttikemoterapian (tai kemoradioterapian) päättymisestä, jota voidaan pitää etenemisenä ensilinjan hoidon jälkeen;
2. Toisen linjan hoitoon sisältyy, mutta ei rajoittuen, kemoterapia, antiangiogeeninen hoito ja taudin eteneminen tapahtuu;
3. Potilaat, joiden tiedetään olevan HER2-positiivisia, tarvitsevat hoitoa hyväksytyillä anti-HER2-kohdennettuilla aineilla.
4. Systeemisen hoidon lopettamisen ja ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamisen välinen aika on vähintään 4 viikkoa (oraalisten fluorourasiililääkkeiden poistumisaika on 2 viikkoa); 5. Voidaan toimittaa aikaisemmat kasvainnäytteet tai tuoreet kasvainkudosnäytteet, ja keskuslaboratorio vahvistaa positiiviseksi minkä tahansa seuraavista biomarkkereista:

1) PD-L1-positiivinen: määritellään PD-L1-värjäytymispositiiviseksi millä tahansa intensiteetillä ≥5 %:ssa kasvainsoluissa (TC) tai ≥10 %:ssa immuunisoluissa (IC); 2) Epstein-Barr-virus (EBV) positiivinen: määritelty positiiviseksi EBV:n koodaaman pienen RNA:n in situ -hybridisaatiolle (EBER-ISH); 3) Kasvaimen mutaatiotaakka korkea (TMB-H): kasvainkudokset havaitaan koko eksomin sekvensoinnilla (WES), kasvaimen mutaatiotaakan ollessa ≥12 Muts/Mb; 4) Mikrosatelliittien epästabiilisuus korkea (MSI-H): Kasvainkudos testataan koko eksomin sekvensoinnilla (WES) MSI-H-positiivisuuden varmistamiseksi; 6. vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1 -arviointikriteerien mukaisesti; 7. odotettu elossaoloaika ≥3 kuukautta; 8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) kriteerien mukaan (kohta 11.2, liite 2) suorituskyvyn pistemäärä on 0 tai 1; 9. Hyvä elinten toiminta:

1. Hematologia (ei verensiirtoa tai pesäkkeitä stimuloivaa tekijää ja trombopoietiinia 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa) Neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l; Trombosyyttien määrä ≥ 100 × 109/l; Hemoglobiini ≥ 90 g/l;
2. Munuaisten toiminta Seerumin kreatiniini≤1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma Cockcroft-Gault-kaavan (osio 11.6, liite 6) tai paikan päällä harjoitettavan ≥50 ml/min perusteella;
3. Maksan toiminta Bilirubiinin kokonaisarvo ≤ 1,5 x ULN tai ≤ 3 x ULN (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti); ALT/AST≤3 x ULN (ilman maksametastaasseja) tai ≤5 x ULN (maksametastaasien tapauksessa); Alkalinen fosfataasi ≤ 3 x ULN (ilman maksa- ja luumetastaaseja) tai ≤ 5 x ULN (maksa- tai luumetastaasin tapauksessa); albumiini ≥ 30 g/l;
4. Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.

10. Haittatapahtumat ja/tai komplikaatiot, jotka ovat aiheutuneet mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta, mukaan lukien leikkaus tai sädehoito, ovat parantuneet täysin, ja niiden on täytynyt saada luokkaa 0 tai 1 [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) mukaan. 5,0)]; lukuun ottamatta minkä tahansa asteen hiustenlähtöä/pigmentaatiota ja muiden hoitojen aiheuttamaa pitkäaikaista toksisuutta, jota ei voida korjata ja joka ei vaikuta tutkimuslääkkeen antamiseen/yhteensopivuuteen ja potilasturvallisuuteen tutkijan arvion mukaan; 11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on vahvistettava seerumin raskaustestin negatiivinen tulos 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta ja suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuslääkkeen käytön aikana ja 60 päivän kuluessa viimeisestä annoksesta. Tässä pöytäkirjassa hedelmällisessä iässä oleva nainen määritellään seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, joka:

1. Ei kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa,
2. Spontaani vaihdevuodet eivät kestä 24 peräkkäistä kuukautta (menorrea syöpähoidon jälkeen, eikä se sulje pois hedelmällisyyttä) (eli kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana).

Miespotilaiden, joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi, on suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttöön tutkimuslääkkeen käytön aikana ja 60 päivän kuluessa viimeisestä annoksesta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Patologisesti diagnosoitu okasolusyöpä tai sarkooma tai erilaistumaton mahalaukun tai gastroesofageaalisen liitoskohdan karsinooma;
2. Potilaat, joilla on nekroottisia leesioita, joiden tutkija arvioi olevan massiivisen verenvuodon riski;
3. Oireinen selkäytimen kompressio tai hoitamattomilla potilailla, joilla odotetaan olevan selkäytimen kompressiooireita; tai aiemmin diagnosoidun ja hoidetun selkäytimen kompression osalta ei ole näyttöä siitä, että sairaus olisi kliinisesti stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa; 1) Potilaat, joilla on oireeton selkäydinkompressio, jonka kuvantaminen osoittaa ja jonka asiantuntijat arvioivat vakaaksi, ellei selkäytimen kompressiohoitoa tarvita tilapäisesti;
4. Huonosti hallittu keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat säännöllistä tyhjennystä;
5. Siihen liittyy vakava vatsakalvon etäpesäke, joka ilmenee pääasiassa: kliinisesti merkittävänä suolitukoksena; kohtalainen tai suuri määrä askitesta; bariumperäruiske paljasti ohutsuolen ahtauman;
6. Huonosti hallittu kasvaimeen liittyvä kipu; 1) Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, hoidon tulee olla vakaata ennen tutkimukseen osallistumista. 2) Palliatiiviseen sädehoitoon sopivat oireenmukaiset leesiot (esim. luumetastaasi tai hermovaurioon johtava etäpesäke) tulee hoitaa ennen ilmoittautumista; 3) Ennen ilmoittautumista on harkittava oireettomien metastaattisten leesioiden paikallista hoitoa, joka voi aiheuttaa toiminnallista vajaatoimintaa tai hallitsematonta kipua lisäkasvun vuoksi (esim. nykyiset epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät liity selkäytimen puristumiseen).
7. Aktiiviset tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet määritettynä tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) seulonnan ja aiemman kuvantamisarvioinnin aikana; 1) Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa keskushermoston etäpesäkkeisiin, joiden on osoitettu olevan stabiileja ≥ 4 viikkoa kuvantamistutkimuksessa seulontajakson aikana ja jotka ovat lopettaneet systeemisen hormonihoidon (prednisoni tai muut saman tehoiset hormonit annoksella > 10 mg/vrk) ≥ 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista voi osallistua tutkimukseen;
8. Potilaat, joilla on ollut karsinomatoottinen aivokalvontulehdus;

9. Potilaat, joiden paino on pudonnut yli 10 % 2 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista;

   Samanaikaisten muiden sairauksien tai samanaikaisten tilojen poissulkemiskriteerit:

10. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta mahasyöpää (paitsi parantunut kohdunkaulan karsinooma in situ, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä radikaalihoidolla, ductal carsinooma in situ radikaalihoidolla) 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista;
11. 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista on muita suuria leikkauksia mahasyövän diagnoosia lukuun ottamatta, tai suuria leikkauksia odotetaan suoritettavan tutkimuksen aikana, elleivät tutkijat ja asiantuntijat arvioi, että he ovat täysin toipuneet komplikaatioista. suuren leikkauksen;
12. Kliinisesti merkittävät taustalla olevat sairaudet (esim. hengenahdistus, keuhkokuume, haimatulehdus, huonosti hallinnassa oleva diabetes, aktiivinen tai huonosti hallinnassa oleva infektio, huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö tai psykiatriset häiriöt), jotka voivat tutkijan mielestä vaikuttaa tutkimuslääkkeen antamiseen ja protokollan noudattamiseen ;
13. Vakavien neurologisten tai psykiatristen häiriöiden esiintyminen, mukaan lukien dementia ja epileptiset kohtaukset;
14. sinulla on NCI-CTCAE ≥ asteen 2 perifeerinen neuropatia;
15. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat;
16. Potilaat, joilla on vakavia sydän- ja verisuonitauteja, kuten New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokan II tai sitä korkeampi sydänsairaus (katso kohta 11.5, liite 5), sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, huonosti hallittu rytmihäiriö tai epästabiili angina;

1) Potilaita, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, joka ei täytä yllä olevia kriteerejä, tai vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %, tulee hoitaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan optimoidulla vakaalla hoito-ohjelmalla kardiologin kanssa. sopiva;

Lääkkeiden poissulkemiskriteerit:

17. Aiempi yliherkkyys muille monoklonaalisille vasta-aineille tai jollekin Toripalimab Injection -injektion komponentille (JS001); 18. Aikaisempi hoito, joka kohdistuu PD-1-reseptoriin tai sen ligandiin PD-L1 tai sytotoksiseen T-lymfosyyttiin liittyvään proteiini 4 (CTLA4) -reseptoriin; 19. Osallistunut tai aikonut osallistua muihin interventiotutkimuksiin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa.

20. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla lääkkeillä (mukaan lukien interferoni tai IL-2, mutta ei niihin rajoittuen) 2 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa; 21. Saatu systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg/vrk prednisonia vastaava lääke) tai muita systeemisiä immunosuppressiivisia aineita (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijälääkkeet [anti-TNF]) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkia lääkkeiden hallintoa ;

1. Paikalliset, okulaariset, nivelensisäiset, intranasaaliset ja inhaloitavat kortikosteroidit ovat sallittuja;
2. Potilaat, jotka saavat akuutteja pieniannoksisia systeemisiä immunosuppressiivisia aineita (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan, kun asiasta on keskusteltu lääkärin kanssa ja saatuaan tämän hyväksynnän;
3. Potilaat, jotka tarvitsevat lähtötilanteen ja seurannan MRI/TT-kasvainarvioinnin, voivat käyttää steroidien estohoitoa, jos heillä on aikaisempi allerginen reaktio suonensisäiselle varjoaineelle.
4. Inhaloitavat kortikosteroidit krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, mineralokortikoidit (esim. fludrokortisoni) ortostaattiseen hypotensioon ja pieniannoksiset kortikosteroidit lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ylläpitohoitoon ovat sallittuja;

Erityisen immuunitilan poissulkemiskriteerit:

22. Aiemmat autoimmuunisairaudet, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeli skleroosi, vaskuliitti tai munuaiskerästulehdus (katso jakso 11.7, liite 7, jossa on kattavampi luettelo autoimmuunisairauksista);

1. Potilaat, joilla on autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat stabiileja annoksia kilpirauhashormonikorvaushoitoa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
2. Potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes, joita pidetään hallinnassa vakaalla insuliinihoito-ohjelmalla, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen. 23. Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteä elin; 24. Mikä tahansa elävä rokote (esim. rokotteet tartuntatauteja vastaan, kuten influenssarokote, vesirokkorokote jne.) 4 viikon (28 päivän) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista; 25. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen diagnoosi, mukaan lukien kliininen historia, fyysinen tutkimus ja kuvantamislöydökset sekä tuberkuloositestit paikallisen lääketieteellisen rutiinin mukaisesti), hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV-vasta-ainepositiivinen);

1) Potilailta, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg+) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aineelle (HBcAb+), on tehtävä hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihappotesti (HBV DNA). Jos HBV DNA:n kopioluku on ˂1000 cps/ml tai pienempi kuin tutkimuspaikan havaittavissa olevan arvon alaraja, potilaat voivat osallistua tähän tutkimukseen; 2) Potilailta, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -vasta-aineelle (HCV Ab+), vaaditaan HCV RNA -testi ja he ovat kelvollisia tähän tutkimukseen vain, jos he ovat negatiivisia HCV RNA:n suhteen (määritelty tutkimuspaikan havaittavissa olevan arvon alarajan alapuolelle ); 26. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, järjestäytynyt keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis), idiopaattinen keuhkokuume tai merkkejä aktiivisesta keuhkokuumeesta rintakehän CT-skannauksessa seulonnan yhteydessä.