Un estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de la inyección de toripalimab en el tratamiento del adenocarcinoma de la unión gastroesofágica o gástrico recurrente o metastásico que han fracasado al menos en dos líneas de terapia anteriores y son marcadores específicos positivos

1. Los pacientes participan voluntariamente en este estudio después de un consentimiento informado completo y firman un formulario de consentimiento informado por escrito; 2. Edad ≥18 años y ≤75 años al momento de firmar el consentimiento informado; 3. Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica confirmado histológica o citológicamente; 4. Progresión de la enfermedad después de al menos dos líneas de tratamiento previo para el adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica recurrente o metastásico:

1. El tratamiento de primera línea debe ser un régimen de combinación de dos o más medicamentos de quimioterapia y se produce la progresión de la enfermedad; o metástasis a distancia o recurrencia local dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia neoadyuvante radical o quimioterapia adyuvante (o quimiorradioterapia) basada en quimioterapia combinada basada en platino, que puede considerarse como progresión después del tratamiento de primera línea;
2. El tratamiento de segunda línea incluye, entre otros, quimioterapia, terapia antiangiogénica y progresión de la enfermedad;
3. Los pacientes que se sabe que son HER2 positivos requieren tratamiento con agentes dirigidos anti-HER2 aprobados.
4. El intervalo entre el final del tratamiento sistémico y la primera administración del fármaco del estudio es de al menos 4 semanas (el período de lavado de los fármacos orales con fluorouracilo es de 2 semanas); 5. Se pueden proporcionar muestras de tumor anteriores o muestras de biopsia de tejido tumoral fresco, y el laboratorio central confirma que cualquiera de los siguientes biomarcadores es positivo:

1) PD-L1 positivo: definido como PD-L1 positivo a cualquier intensidad en ≥5 % de células tumorales (TC) o ≥10 % de células inmunitarias (IC); 2) virus de Epstein-Barr (EBV) positivo: definido como positivo para la hibridación in situ de ARN pequeño codificado por EBV (EBER-ISH); 3) Carga de mutación tumoral alta (TMB-H): los tejidos tumorales se detectarán mediante secuenciación del exoma completo (WES), con carga de mutación tumoral ≥12 Muts/Mb; 4) Inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H): el tejido tumoral se analiza mediante secuenciación del exoma completo (WES) para confirmar la positividad de MSI-H; 6. al menos una lesión medible según los criterios de evaluación RECIST 1.1; 7. supervivencia esperada ≥3 meses; 8. De acuerdo con los criterios del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Sección 11.2 Apéndice 2), la puntuación del estado funcional es 0 o 1; 9. Buen funcionamiento de los órganos:

1. Hematología (sin transfusión de sangre o factor estimulante de colonias y trombopoyetina 14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio) Recuento de neutrófilos ≥1,5 × 109/L; Recuento de trombocitos≥100×109/L; Hemoglobina≥90 g/L;
2. Función renal Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado con referencia a la fórmula de Cockcroft-Gault (Sección 11.6, Apéndice 6) o práctica del sitio ≥ 50 ml/min;
3. Función hepática Bilirrubina total≤1,5 x ULN o ≤3 x ULN (pacientes con enfermedad de Gilbert conocida); ALT/AST≤3 x ULN (sin metástasis hepática) o ≤5 x ULN (en caso de metástasis hepática); Fosfatasa alcalina≤3 x ULN (sin metástasis en hígado y hueso) o ≤5 x ULN (en caso de metástasis en hígado o hueso); Albúmina≥30 g/L;
4. Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 ​​x LSN.

10. Los eventos adversos y/o las complicaciones causadas por cualquier tratamiento anterior, incluida la cirugía o la radioterapia, se han aliviado por completo y deben haberse aliviado hasta el grado 0 o 1 [de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) 5.0)]; excepto por alopecia/pigmentación de cualquier grado y toxicidad a largo plazo causada por otros tratamientos, que no se puede recuperar y no afecta la administración/cumplimiento del fármaco del estudio y la seguridad del paciente a juicio del investigador; 11 Dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, las mujeres en edad fértil deben confirmar que la prueba de embarazo en suero es negativa y aceptar utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el uso del fármaco del estudio y dentro de los 60 días posteriores a la última dosis. Una mujer en edad fértil en este protocolo se define como una mujer sexualmente madura que:

1. Sin histerectomía ni ovariectomía bilateral,
2. La menopausia espontánea no dura 24 meses consecutivos (amenorrea después del tratamiento del cáncer y no se descarta la fertilidad) (es decir, menstruación en cualquier momento dentro de los 24 meses consecutivos anteriores).

Los pacientes varones con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el uso del fármaco del estudio y dentro de los 60 días posteriores a la última dosis.

Criterio de exclusión:

1. Con carcinoma de células escamosas o sarcoma o carcinoma indiferenciado del estómago o de la unión gastroesofágica diagnosticados patológicamente;
2. Pacientes con lesiones necróticas, consideradas por el investigador con riesgo de hemorragia masiva;
3. Compresión sintomática de la médula espinal, o pacientes no tratados que se espera que presenten síntomas de compresión de la médula espinal; o para compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada, no hay evidencia de que la enfermedad esté clínicamente estable durante ≥4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio; 1) Pacientes con compresión de la médula espinal asintomática indicada por imágenes, que es evaluada como estable por especialistas, a menos que no se requiera tratamiento para la compresión de la médula espinal temporalmente;
4. Derrame pleural mal controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje regular;
5. Acompañado de metástasis peritoneal severa, manifestada principalmente como: obstrucción intestinal clínicamente significativa; cantidad moderada a grande de ascitis; el enema de bario reveló estenosis del intestino delgado;
6. Dolor relacionado con el tumor mal controlado; 1) Para los pacientes que requieren analgésicos, el tratamiento debe ser en una dosis estable antes de la participación en el estudio; 2) Las lesiones sintomáticas adecuadas para la radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que provocan lesión nerviosa) deben tratarse antes de la inscripción; 3) Antes de la inscripción, se debe considerar el tratamiento local de lesiones metastásicas asintomáticas que pueden causar déficit funcional o dolor intratable debido a un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidurales actuales no asociadas con compresión de la médula espinal), si corresponde;
7. Metástasis del SNC activas o no tratadas según lo determinado por tomografía computarizada (TC) o evaluación de imágenes por resonancia magnética (IRM) durante la selección y evaluación previa por imágenes; 1) Pacientes que hayan recibido tratamiento previo para metástasis del SNC, que se hayan mostrado estables durante ≥4 semanas mediante un examen de imagen durante el período de selección y que hayan interrumpido la terapia hormonal sistémica (prednisona u otras hormonas con igual eficacia a una dosis > 10 mg/día) durante ≥4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio puede participar en el estudio;
8. Pacientes con antecedentes de meningitis carcinomatosa;

9. Pacientes con una pérdida de peso superior al 10 % en los 2 meses anteriores a la firma del consentimiento informado;

   Criterios de exclusión para otras enfermedades concurrentes o condiciones concomitantes:

10. Pacientes con otros tumores malignos excepto cáncer gástrico (excepto carcinoma in situ de cuello uterino curado, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado con tratamiento radical, carcinoma ductal in situ con tratamiento radical) en los 5 años anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
11. Dentro de los 28 días previos a la primera administración del fármaco del estudio, hay otras cirugías mayores, excepto el diagnóstico de cáncer gástrico, o se espera que se realicen cirugías mayores durante el estudio, a menos que los investigadores y especialistas evalúen que se han recuperado por completo de las complicaciones. de cirugía mayor;
12. Afecciones médicas subyacentes clínicamente significativas (p. ej., disnea, neumonía, pancreatitis, diabetes mal controlada, infección activa o mal controlada, abuso de drogas o alcohol, o trastornos psiquiátricos) que, en opinión del investigador, pueden afectar la administración del fármaco del estudio y el cumplimiento del protocolo. ;
13. Presencia de trastornos neurológicos o psiquiátricos severos, incluyendo demencia y ataques epilépticos;
14. Tener neuropatía periférica NCI-CTCAE ≥grado 2;
15. Pacientes mujeres embarazadas o lactantes;
16. Pacientes con enfermedades cardiovasculares importantes, como cardiopatía de clase funcional II o superior de la New York Heart Association (NYHA) (consulte la Sección 11.5, Apéndice 5), infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, arritmia mal controlada o angina inestable;

1) Los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% deben ser tratados con un régimen médico estable optimizado a discreción del médico tratante, con consulta con un cardiólogo, como adecuado;

Criterios de exclusión de medicamentos:

17. Historia previa de hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales o cualquier componente de la inyección de toripalimab (JS001); 18 Tratamiento previo dirigido al receptor PD-1 o su ligando PD-L1 o el receptor de proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4); 19 Participó o planeó participar en otros estudios de intervención dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

20. Tratamiento con fármacos inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón o IL-2) dentro de las 2 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio; 21 Recibió corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de fármaco equivalente a prednisona) u otros agentes inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y fármacos antifactor de necrosis tumoral [anti-TNF]) en las 2 semanas anteriores a la primera estudio de administración de fármacos;

1. Se permiten corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados;
2. Los pacientes que reciben agentes inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse después de discutirlo con el monitor médico y aprobarlo;
3. Los pacientes que necesitan una evaluación inicial y de seguimiento del tumor con MRI/CT pueden usar profilaxis con esteroides si tienen reacciones alérgicas previas a los medios de contraste intravenosos.
4. Se permiten los corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para la hipotensión ortostática y las dosis bajas de corticosteroides para el tratamiento de mantenimiento de la insuficiencia adrenocortical;

Criterios de exclusión para estado inmunológico especial:

22. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, incluidas, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis (consulte la Sección 11.7, Apéndice 7 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes);

1. Los pacientes con hipotiroidismo autoinmune relacionado con dosis estables de reemplazo de hormona tiroidea son elegibles para este estudio;
2. Los pacientes con diabetes tipo 1 controlada con un régimen estable de insulina son elegibles para este estudio; 23 Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido; 24 Cualquier vacuna viva (p. ej., vacunas contra enfermedades infecciosas, como la vacuna contra la influenza, la vacuna contra la varicela, etc.) dentro de las 4 semanas (28 días) antes de la primera administración del fármaco del estudio; 25 Infección activa, incluida la tuberculosis (diagnóstico clínico que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos de imágenes, así como pruebas de TB según la rutina médica local), hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH positivos);

1) Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg+) y/o anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb+) deben someterse a la prueba de ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN del VHB). Si el número de copias de ADN del VHB es ˂1000 cps/mL, o menos que el límite inferior del valor detectable en el sitio del estudio, los pacientes pueden participar en este estudio; 2) Los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos (HCV Ab+) deben someterse a una prueba de ARN del VHC y son elegibles para este estudio solo si son negativos para el ARN del VHC (definido como por debajo del límite inferior del valor detectable en el sitio del estudio). ); 26 Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante), neumonía idiopática o evidencia de neumonía activa en la tomografía computarizada de tórax en el momento de la selección.