Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione di Toripalimab nel trattamento dell'adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea ricorrente o metastatico che ha fallito almeno due precedenti linee di terapia e sono marcatori specifici positivi

1. I pazienti partecipano volontariamente a questo studio dopo il pieno consenso informato e firmano un modulo di consenso informato scritto; 2. Età ≥18 anni e ≤75 anni al momento della firma del consenso informato; 3. Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea confermato istologicamente o citologicamente; 4. Progressione della malattia dopo almeno due linee di trattamento precedente per adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea ricorrente o metastatico:

1. Il trattamento di prima linea deve essere un regime di combinazione di due o più farmaci chemioterapici e si verifica la progressione della malattia; o metastasi a distanza o recidiva locale entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia neoadiuvante radicale o chemioterapia adiuvante (o chemioradioterapia) basata sulla chemioterapia combinata a base di platino, che può essere considerata una progressione dopo il trattamento di prima linea;
2. Il trattamento di seconda linea include ma non è limitato a chemioterapia, terapia anti-angiogenica e si verifica la progressione della malattia;
3. I pazienti noti per essere HER2 positivi richiedono un trattamento con agenti mirati anti-HER2 approvati.
4. L'intervallo tra la fine del trattamento sistemico e la prima somministrazione del farmaco in studio è di almeno 4 settimane (il periodo di sospensione dei farmaci a base di fluorouracile orale è di 2 settimane); 5. È possibile fornire campioni di tumori precedenti o campioni di biopsia di tessuto tumorale fresco e uno qualsiasi dei seguenti biomarcatori è confermato positivo dal laboratorio centrale:

1) PD-L1 positivo: definito come colorazione PD-L1 positiva a qualsiasi intensità in ≥5% di cellule tumorali (TC) o ≥10% di cellule immunitarie (IC); 2) Virus di Epstein-Barr (EBV) positivo: definito come positivo per l'ibridazione in situ di piccoli RNA codificati da EBV (EBER-ISH); 3) Carico di mutazione tumorale alto (TMB-H): i tessuti tumorali saranno rilevati mediante sequenziamento dell'intero esoma (WES), con carico di mutazione tumorale ≥12 Muts/Mb; 4) Instabilità dei microsatelliti alta (MSI-H): il tessuto tumorale viene testato mediante sequenziamento dell'intero esoma (WES) per confermare la positività MSI-H; 6. almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione RECIST 1.1; 7. sopravvivenza attesa ≥3 mesi; 8. Secondo i criteri dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Sezione 11.2 Appendice 2), il punteggio del performance status è 0 o 1; 9. Buon funzionamento degli organi:

1. Ematologia (nessuna trasfusione di sangue o fattore stimolante le colonie e trombopoietina 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio) Conta dei neutrofili ≥1,5×109/L; Conta piastrinica ≥100×109/L; Emoglobina≥90 g/L;
2. Funzionalità renale Creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata facendo riferimento alla formula di Cockcroft-Gault (Sezione 11.6 Appendice 6) o pratica del sito ≥50 mL/min;
3. Funzionalità epatica Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN o ≤3 x ULN (pazienti con malattia di Gilbert nota); ALT/AST≤3 x ULN (senza metastasi epatiche) o ≤5 x ULN (in caso di metastasi epatiche); Fosfatasi alcalina ≤3 x ULN (senza metastasi epatiche e ossee) o ≤5 x ULN (in caso di metastasi epatiche o ossee); Albumina≥30 g/L;
4. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.

10. Gli eventi avversi e/o le complicanze causate da qualsiasi trattamento precedente, inclusa la chirurgia o la radioterapia, sono stati completamente risolti e devono essere stati risolti al grado 0 o 1 [secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) del National Cancer Institute 5.0)]; ad eccezione dell'alopecia/pigmentazione di qualsiasi grado e tossicità a lungo termine causata da altri trattamenti, che non possono essere recuperati e non influiscono sulla somministrazione/compliance del farmaco in studio e sulla sicurezza del paziente a giudizio dello sperimentatore; 11. Entro 7 giorni prima della prima dose, le donne in età fertile devono confermare che il test di gravidanza su siero è negativo e accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci durante l'uso del farmaco in studio ed entro 60 giorni dall'ultima dose. Una donna in età fertile in questo protocollo è definita come una donna sessualmente matura che:

1. Nessuna isterectomia o ovariectomia bilaterale,
2. La menopausa spontanea non dura per 24 mesi consecutivi (amenorrea dopo il trattamento del cancro e non esclude la fertilità) (cioè, mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante l'uso del farmaco in studio ed entro 60 giorni dall'ultima dose.

Criteri di esclusione:

1. Con carcinoma o sarcoma a cellule squamose diagnosticato patologicamente o carcinoma indifferenziato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea;
2. Pazienti con lesioni necrotiche, giudicati dallo sperimentatore a rischio di emorragia massiva;
3. Compressione del midollo spinale sintomatica o pazienti non trattati che dovrebbero avere sintomi di compressione del midollo spinale; o per compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata, non ci sono prove che la malattia sia clinicamente stabile per ≥4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio; 1) Pazienti con compressione del midollo spinale asintomatica indicata dall'imaging, che è valutata come stabile dagli specialisti, a meno che il trattamento per la compressione del midollo spinale non sia temporaneamente richiesto;
4. Versamento pleurico scarsamente controllato, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggio regolare;
5. Accompagnato da gravi metastasi peritoneali, manifestate principalmente come: ostruzione intestinale clinicamente significativa; quantità di ascite da moderata a elevata; clistere di bario ha rivelato una piccola stenosi intestinale;
6. Dolore correlato al tumore scarsamente controllato; 1) Per i pazienti che richiedono analgesici, il trattamento deve essere a una dose stabile prima della partecipazione allo studio; 2) Le lesioni sintomatiche adatte alla radioterapia palliativa (ad es. Metastasi ossee o metastasi con conseguente danno ai nervi) devono essere trattate prima dell'arruolamento; 3) Prima dell'arruolamento, il trattamento locale delle lesioni metastatiche asintomatiche che possono causare deficit funzionale o dolore intrattabile a causa di un'ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali in corso non associate a compressione del midollo spinale) dovrebbe essere preso in considerazione, se appropriato;
7. Metastasi del sistema nervoso centrale attive o non trattate, come determinato dalla valutazione della tomografia computerizzata (TC) o della risonanza magnetica (MRI) durante lo screening e la precedente valutazione dell'imaging; 1) Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento per le metastasi del SNC, dimostrate stabili per ≥4 settimane dall'esame di imaging durante il periodo di screening e hanno interrotto la terapia ormonale sistemica (prednisone o altri ormoni con uguale efficacia a una dose> 10 mg / die) per ≥4 settimane prima che la prima somministrazione del farmaco in studio possa partecipare allo studio;
8. Pazienti con una storia di meningite carcinomatosa;

9. Pazienti con una perdita di peso superiore al 10% entro 2 mesi prima della firma del modulo di consenso informato;

   Criteri di esclusione per altre malattie concomitanti o condizioni concomitanti:

10. - Pazienti con altri tumori maligni ad eccezione del carcinoma gastrico (ad eccezione del carcinoma cervicale in situ curato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato con trattamento radicale, carcinoma duttale in situ con trattamento radicale) entro 5 anni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
11. Entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, sono previsti altri interventi chirurgici importanti ad eccezione della diagnosi di cancro gastrico, oppure è previsto che vengano eseguiti interventi chirurgici importanti durante lo studio, a meno che i ricercatori e gli specialisti non valutino che si sono completamente ripresi dalle complicanze di chirurgia maggiore;
12. Condizioni mediche sottostanti clinicamente significative (ad es. dispnea, polmonite, pancreatite, diabete scarsamente controllato, infezione attiva o scarsamente controllata, abuso di droghe o alcol o disturbi psichiatrici) che, a parere dello sperimentatore, possono influenzare la somministrazione del farmaco oggetto dello studio e la conformità al protocollo ;
13. Presenza di gravi disturbi neurologici o psichiatrici, tra cui demenza e crisi epilettiche;
14. Avere neuropatia periferica NCI-CTCAE ≥grado 2;
15. Pazienti donne in gravidanza o in allattamento;
16. - Pazienti con malattie cardiovascolari maggiori, come malattie cardiache della classe funzionale II della New York Heart Association (NYHA) o superiore (vedere Sezione 11.5 Appendice 5), infarto del miocardio entro 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio, aritmia scarsamente controllata o angina instabile;

1) I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono essere trattati con un regime medico stabile ottimizzato a discrezione del medico curante, con la consultazione di un cardiologo, come adeguata;

Criteri di esclusione per i farmaci:

17. Precedente storia di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali oa qualsiasi componente di Toripalimab Injection (JS001); 18. Trattamento precedente mirato al recettore PD-1 o al suo ligando PD-L1 o al recettore della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA4); 19. - Ha partecipato o pianificato di partecipare ad altri studi di intervento entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

20. Trattamento con farmaci immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone o IL-2) entro 2 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio; 21. Ricevuti corticosteroidi sistemici (farmaco equivalente a prednisone > 10 mg/die) o altri agenti immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e farmaci anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del primo somministrazione del farmaco in studio ;

1. Sono consentiti corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori;
2. I pazienti che ricevono agenti immunosoppressori sistemici a basso dosaggio acuto (ad esempio, una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati dopo discussione e approvazione da parte del monitor medico;
3. I pazienti che necessitano di una valutazione del tumore al basale e al follow-up con RM/TC possono utilizzare la profilassi steroidea se hanno precedenti reazioni allergiche ai mezzi di contrasto per via endovenosa.
4. Sono consentiti i corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, i mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) per l'ipotensione ortostatica e i corticosteroidi a basso dosaggio per il trattamento di mantenimento dell'insufficienza surrenalica;

Criteri di esclusione per stato immunitario speciale:

22. Storia di malattie autoimmuni, incluse ma non limitate a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi, vasculite o glomerulonefrite (vedere Sezione 11.7, Appendice 7 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni);

1. I pazienti con ipotiroidismo autoimmune correlato a dosi stabili di sostituzione dell'ormone tiroideo sono eleggibili per questo studio;
2. I pazienti con diabete di tipo 1 controllati con un regime insulinico stabile sono eleggibili per questo studio; 23. Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido; 24. Qualsiasi vaccino vivo (ad es. vaccini contro malattie infettive, come il vaccino antinfluenzale, il vaccino contro la varicella, ecc.) entro 4 settimane (28 giorni) prima della prima somministrazione del farmaco in studio; 25. Infezione attiva, inclusa la tubercolosi (diagnosi clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati di imaging, nonché test per la tubercolosi secondo la routine medica locale), epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpo HIV positivo);

1) I pazienti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg+) e/o per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb+) devono sottoporsi al test dell'acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV DNA). Se il numero di copie dell'HBV DNA è ˂1000 cps/mL, o inferiore al limite inferiore del valore rilevabile nel sito dello studio, i pazienti possono partecipare a questo studio; 2) I pazienti che sono positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV Ab+) devono sottoporsi a un test dell'RNA dell'HCV e sono idonei per questo studio solo se sono negativi per l'RNA dell'HCV (definito come inferiore al limite inferiore del valore rilevabile presso il centro dello studio ); 26. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (ad esempio bronchiolite obliterante), polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace allo screening.