Tanulmány a toripalimab injekció hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére a visszatérő vagy áttétes gyomor- vagy gasztrooesophagealis csomóponti adenokarcinóma kezelésében, akiknél legalább két korábbi terápia sikertelen volt, és pozitív specifikus markerek

1. A betegek önként vesznek részt ebben a vizsgálatban, miután teljes körű tájékoztatáson alapuló beleegyezésüket adták, és írásos beleegyező nyilatkozatot írnak alá; 2. életkor ≥18 év és ≤75 év a tájékozott beleegyezés aláírásakor; 3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt gyomor- vagy gasztrooesophagealis junction adenocarcinoma; 4. A betegség progressziója visszatérő vagy metasztatikus gyomor- vagy gasztrooesophagealis junction adenokarcinóma legalább két sor korábbi kezelését követően:

1. Az első vonalbeli kezelésnek két vagy több kemoterápiás gyógyszer kombinációjának kell lennie, és a betegség progressziója következik be; vagy távoli metasztázis vagy lokális kiújulás a radikális neoadjuváns kemoterápia vagy platina alapú kombinált kemoterápián alapuló adjuváns kemoterápia (vagy kemoradioterápia) befejezését követő 6 hónapon belül, amely első vonalbeli kezelést követően progressziónak tekinthető;
2. A második vonalbeli kezelés magában foglalja, de nem kizárólagosan a kemoterápiát, az antiangiogén terápiát és a betegség progresszióját;
3. Azok a betegek, akikről ismert, hogy HER2-pozitívak, jóváhagyott anti-HER2 célzott szerekkel kell kezelni.
4. A szisztémás kezelés vége és az első vizsgálati gyógyszer beadása közötti intervallum legalább 4 hét (az orális fluorouracil gyógyszerek kiürülési ideje 2 hét); 5. Korábbi tumorminták vagy friss tumorszövet biopsziás minták is rendelkezésre állnak, és a központi laboratórium az alábbi biomarkerek bármelyikét pozitívnak igazolja:

1) PD-L1 pozitív: PD-L1 festődés pozitív bármilyen intenzitással ≥5% tumorsejtekben (TC) vagy ≥10% immunsejtekben (IC); 2) Epstein-Barr vírus (EBV) pozitív: EBV-kódolt kis RNS in situ hibridizációra (EBER-ISH) pozitívként határozták meg; 3) Tumor mutációs terhelés magas (TMB-H): a tumorszöveteket teljes exome szekvenálás (WES) segítségével lehet kimutatni, a tumormutációs terhelés ≥12 Muts/Mb; 4) Magas mikroszatellit instabilitás (MSI-H): A tumorszövetet teljes exome szekvenálás (WES) segítségével teszteljük az MSI-H pozitivitás megerősítésére; 6. legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1 értékelési kritériumai szerint; 7. várható túlélés ≥3 hónap; 8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kritériumai szerint (11.2. szakasz, 2. függelék) a teljesítmény státusz pontszáma 0 vagy 1; 9. Jó szervműködés:

1. Hematológia (nincs vérátömlesztés vagy telepstimuláló faktor és thrombopoetin 14 nappal az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt) Neutrophil count≥1,5×109/L; Trombocitaszám ≥100×109/L; Hemoglobin≥90 g/l;
2. Veseműködés Szérum kreatinin ≤ 1,5 x a normál felső határa (ULN) vagy számított kreatinin clearance a Cockcroft-Gault képlet (11.6. szakasz, 6. függelék) vagy a helyszíni gyakorlat alapján ≥50 ml/perc;
3. Májfunkció Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN vagy ≤ 3 x ULN (ismerten Gilbert-kórban szenvedő betegek); ALT/AST≤3 x ULN (májáttétek nélkül) vagy ≤5 x ULN (májmetasztázisok esetén); Alkáli foszfatáz ≤ 3 x ULN (máj- és csontáttét nélkül) vagy ≤ 5 x ULN (máj- vagy csontmetasztázis esetén); Albumin ≥30 g/l;
4. Alvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.

10. Bármely korábbi kezelés, beleértve a műtétet vagy a sugárkezelést, által okozott nemkívánatos események és/vagy szövődmények teljes mértékben enyhültek, és 0-ra vagy 1-re kell enyhülniük [a Nemzeti Rákkutató Intézet mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE) szerint 5,0)]; kivéve bármilyen súlyosságú alopecia/pigmentáció és más kezelések által okozott hosszú távú toxicitás, amely nem gyógyítható, és a vizsgáló megítélése szerint nem befolyásolja a vizsgált gyógyszer adását/megfelelőségét és a betegbiztonságot; 11. A fogamzóképes korú nőknek az első adag beadása előtt 7 napon belül meg kell erősíteniük, hogy a szérum terhességi teszt negatív, és bele kell állapodniuk a hatékony fogamzásgátló intézkedések alkalmazásába a vizsgált gyógyszer alkalmazása során, valamint az utolsó adagot követő 60 napon belül. A fogamzóképes nő ebben a protokollban olyan ivarérett nőnek minősül, aki:

1. Nincs méheltávolítás vagy kétoldali petefészek-eltávolítás,
2. A spontán menopauza nem tart 24 egymást követő hónapig (amenorrhoea a rákkezelés után, és nem zárja ki a termékenységet) (azaz a menstruáció az előző 24 egymást követő hónapban bármikor).

A fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfibetegeknek bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgált gyógyszer alkalmazása alatt és az utolsó adag után 60 napon belül.

Kizárási kritériumok:

1. Patológiásan diagnosztizált laphámsejtes karcinómával vagy szarkómával, vagy differenciálatlan gyomor- vagy gasztrooesophagealis karcinómával;
2. Nekrotikus elváltozásban szenvedő betegek, akiknél a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy fennáll a súlyos vérzés kockázata;
3. Tünetekkel járó gerincvelő-kompresszió, vagy olyan kezeletlen betegek, akiknél várhatóan gerincvelő-kompresszió tünetei jelentkeznek; vagy korábban diagnosztizált és kezelt gerincvelő-kompresszió esetén nincs bizonyíték arra, hogy a betegség klinikailag stabil ≥ 4 hétig az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt; 1) A képalkotó vizsgálattal kimutatott tünetmentes gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, amelyeket a szakemberek stabilnak ítéltek meg, kivéve, ha átmenetileg nincs szükség gerincvelő-kompresszió kezelésére;
4. Rosszul szabályozott pleurális folyadékgyülem, perikardiális folyadékgyülem vagy rendszeres elvezetést igénylő ascites;
5. Súlyos peritoneális metasztázis kíséri, főként a következőkben nyilvánul meg: klinikailag jelentős bélelzáródás; mérsékelt vagy nagy mennyiségű ascites; bárium beöntés vékonybél szűkületet mutatott ki;
6. Rosszul szabályozott tumorral kapcsolatos fájdalom; 1) Azoknál a betegeknél, akiknek fájdalomcsillapítóra van szükségük, a kezelést stabil dózissal kell végezni a vizsgálatban való részvétel előtt; 2) A palliatív sugárterápiára alkalmas tüneti elváltozásokat (pl. csontáttét vagy idegsérülést okozó metasztázis) a beiratkozás előtt kezelni kell; 3) A beiratkozás előtt mérlegelni kell az olyan tünetmentes áttétes elváltozások helyi kezelését, amelyek funkcionális hiányt vagy a további növekedés miatt kezelhetetlen fájdalmat okozhatnak (pl. jelenlegi epidurális metasztázisok, amelyek nem társulnak gerincvelő-kompresszióval), adott esetben;
7. Aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok, amelyeket számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálattal határoztak meg a szűrés és az előző képalkotó értékelés során; 1) Azok a betegek, akik korábban központi idegrendszeri áttétek miatti kezelésben részesültek, és a szűrési időszak alatti képalkotó vizsgálattal legalább 4 hétig stabilnak bizonyultak, és abbahagyták a szisztémás hormonterápiát (prednizon vagy más, azonos hatású hormonok 10 mg/nap feletti dózisban) ≥4 hétig, mielőtt az első vizsgálati gyógyszer beadása részt vehet a vizsgálatban;
8. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében karcinómás meningitis szerepel;

9. A beleegyező nyilatkozat aláírása előtt 2 hónapon belül 10%-ot meghaladó testsúlycsökkenéssel rendelkező betegek;

   Kizárási kritériumok egyidejű egyéb betegségek vagy egyidejű állapotok esetén:

10. Egyéb rosszindulatú daganatban szenvedő betegek, kivéve a gyomorrákot (kivéve a gyógyult in situ méhnyakkarcinómát, a bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, a lokalizált prosztatarákot radikális kezeléssel, a ductalis carcinomát in situ radikális kezeléssel) az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 5 éven belül;
11. Az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 28 napon belül a gyomorrák diagnosztizálásán kívül más nagyobb műtétekre is sor kerül, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb műtéteket hajtanak végre, kivéve, ha a kutatók és a szakemberek úgy ítélik meg, hogy teljesen felépültek a szövődményekből. nagy műtét;
12. Klinikailag jelentős alapbetegségek (pl. nehézlégzés, tüdőgyulladás, hasnyálmirigy-gyulladás, rosszul kontrollált cukorbetegség, aktív vagy rosszul kontrollált fertőzés, kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés, vagy pszichiátriai rendellenességek), amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a vizsgált gyógyszer adagolását és a protokoll betartását ;
13. Súlyos neurológiai vagy pszichiátriai rendellenességek jelenléte, beleértve a demenciát és az epilepsziás rohamokat;
14. NCI-CTCAE ≥2. fokozatú perifériás neuropátiája van;
15. Terhes vagy szoptató nőbetegek;
16. Súlyos szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek, mint például a New York Heart Association (NYHA) II. funkcionális osztályába tartozó szívbetegség (lásd a 11.5 pontot, 5. függelék), szívinfarktus az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 3 hónapon belül, rosszul kontrollált aritmia vagy instabil angina;

1) Az ismert koszorúér-betegségben szenvedő, a fenti kritériumoknak nem megfelelő pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeket, vagy a bal kamrai ejekciós frakció < 50%-a, a kezelőorvos döntése alapján optimalizált stabil gyógykezelést kell végezni, kardiológussal egyeztetve. megfelelő;

A gyógyszeres kezelés kizárási kritériumai:

17. Korábbi túlérzékenység más monoklonális antitestekkel vagy a Toripalimab Injection bármely összetevőjével szemben (JS001); 18. Korábbi kezelés, amely a PD-1 receptort vagy ligandumát, a PD-L1-et vagy a citotoxikus T-lymphocyte-asszociált protein 4 (CTLA4) receptort célozta meg; 19. Más intervenciós vizsgálatokban vett részt, vagy részt vett azokban az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 4 héten belül.

20. Kezelés szisztémás immunstimuláló gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont vagy az IL-2-t) 2 héten belül vagy a gyógyszer 5 felezési idejében (amelyik hosszabb) az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt; 21. Szisztémás kortikoszteroidokat (> 10 mg/nap prednizonnal egyenértékű gyógyszer) vagy más szisztémás immunszuppresszív szereket (beleértve, de nem kizárólagosan a ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és a tumor nekrózis elleni faktor gyógyszereket [anti-TNF]) kapott az első kezelés előtt 2 héten belül tanulmányi gyógyszer beadása ;

1. Helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett;
2. Az akut, kis dózisú szisztémás immunszuppresszív szereket (pl. hányingerre egyszeri dexametazont) kapó betegek az orvosi megfigyelővel folytatott megbeszélés és jóváhagyás után vehetők fel;
3. Azok a betegek, akiknek kiindulási és nyomon követett MRI/CT-vizsgálatra van szükségük, szteroidos profilaxist alkalmazhatnak, ha korábban allergiás reakciói voltak az intravénás kontrasztanyagra.
4. Krónikus obstruktív tüdőbetegség esetén inhalációs kortikoszteroidok, ortosztatikus hipotenzió esetén mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon), mellékvesekéreg-elégtelenség fenntartó kezelésére pedig kis dózisú kortikoszteroidok megengedettek;

Kizárási kritériumok speciális immunállapothoz:

22. Autoimmun betegségek anamnézisében, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-Barre szindróma multiplex szklerózis, vasculitis vagy glomerulonephritis (lásd a 11.7. szakaszt, a 7. függelék az autoimmun betegségek átfogóbb listáját);

1. Az autoimmun eredetű hypothyreosisban szenvedő betegek, akik stabil dózisú pajzsmirigyhormon-pótlást kapnak, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban;
2. Stabil inzulinkezeléssel kontrollált 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek jogosultak ebbe a vizsgálatba; 23. Korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek; 24. Bármilyen élő vakcina (például fertőző betegségek elleni vakcinák, például influenza vakcina, varicella vakcina stb.) az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 4 héten belül (28 napon belül); 25. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai diagnózis, beleértve a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és képalkotó leleteket, valamint a helyi orvosi rutinnak megfelelő TB-teszteket), hepatitis B, hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (HIV antitest pozitív);

1) Azon betegeknél, akiknél a hepatitis B felületi antigén (HBsAg+) és/vagy a hepatitis B core antitest (HBcAb+) pozitív, el kell végezni a hepatitis B vírus dezoxiribonukleinsav (HBV DNS) tesztjét. Ha a HBV DNS kópiaszáma ˂1000 cps/mL, vagy kisebb, mint a kimutatható érték alsó határa a vizsgálat helyén, a betegek részt vehetnek ebben a vizsgálatban; 2) Azon betegeknél, akik hepatitis C antitestre (HCV Ab+) pozitívak, HCV RNS-tesztet kell végezniük, és csak akkor vehetnek részt ebben a vizsgálatban, ha HCV RNS-negatívak (a vizsgálat helyén a kimutatható érték alsó határa alatt van meghatározva ); 26. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, gyógyszer okozta tüdőgyulladás, szervezett tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans), idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás jele a mellkasi CT-vizsgálaton a szűréskor.