En studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Toripalimab-injeksjon ved behandling av tilbakevendende eller metastatisk gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom som har sviktet minst to tidligere behandlingslinjer og er positive spesifikke markører

1. Pasienter deltar frivillig i denne studien etter fullt informert samtykke og signerer et skriftlig informert samtykkeskjema; 2. Alder ≥18 år og ≤75 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke; 3. Histologisk eller cytologisk bekreftet gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom; 4. Sykdomsprogresjon etter minst to linjer med tidligere behandling for tilbakevendende eller metastatisk gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom:

1. Førstelinjebehandling må være et kombinasjonsregime av to eller flere kjemoterapimedisiner og sykdomsprogresjon oppstår; eller fjernmetastaser eller lokalt tilbakefall innen 6 måneder etter fullføring av radikal neoadjuvant kjemoterapi eller adjuvant kjemoterapi (eller kjemoradioterapi) basert på platinabasert kombinasjonskjemoterapi, som kan betraktes som progresjon etter førstelinjebehandling;
2. Andrelinjebehandling inkluderer, men er ikke begrenset til, kjemoterapi, antiangiogene terapi og sykdomsprogresjon forekommer;
3. Pasienter som er kjent for å være HER2-positive krever behandling med godkjente anti-HER2-målrettede midler.
4. Intervallet mellom slutten av systemisk behandling og administrasjonen av første studielegemiddel er minst 4 uker (utvaskingsperioden for orale fluorouracilmedisiner er 2 uker); 5. Tidligere tumorprøver eller friske tumorvevsbiopsiprøver kan leveres, og en av følgende biomarkører bekreftes positiv av sentrallaboratoriet:

1)PD-L1-positiv: definert som PD-L1-farging positiv ved enhver intensitet i ≥5 % tumorceller (TC) eller ≥10 % immunceller (IC); 2)Epstein-Barr-virus (EBV) positiv: definert som positiv for EBV-kodet lite RNA in situ hybridisering (EBER-ISH); 3) Tumormutasjonsbyrde-høy (TMB-H): tumorvev vil bli oppdaget ved hel eksomsekvensering (WES), med tumormutasjonsbyrde ≥12 Muts/Mb; 4) Mikrosatellitt-ustabilitet-høy (MSI-H): Tumorvev testes ved hel exome-sekvensering (WES) for å bekrefte MSI-H-positivitet; 6. minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 vurderingskriterier; 7. forventet overlevelse ≥3 måneder; 8. I henhold til kriteriene for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (avsnitt 11.2 vedlegg 2), er prestasjonsstatusscore 0 eller 1; 9. God organfunksjon:

1. Hematologi (ingen blodtransfusjon eller kolonistimulerende faktor og trombopoietin 14 dager før den første studiemedikamentadministrasjonen) Nøytrofiltall≥1,5×109/L; Trombocyttantall≥100×109/L; Hemoglobin≥90 g/L;
2. Nyrefunksjon Serumkreatinin≤1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininclearance ved å referere til Cockcroft-Gault-formelen (avsnitt 11.6 vedlegg 6) eller stedspraksis ≥50 ml/min;
3. Leverfunksjon Bilirubin totalt≤1,5 x ULN eller ≤3 x ULN (pasienter med kjent Gilberts sykdom); ALT/AST≤3 x ULN (uten levermetastaser) eller ≤5 x ULN (i tilfelle levermetastaser); Alkalisk fosfatase≤3 x ULN (uten lever- og benmetastaser) eller ≤5 x ULN (i tilfelle lever- eller benmetastaser); Albumin≥30 g/L;
4. Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.

10. Bivirkninger og/eller komplikasjoner forårsaket av tidligere behandling, inkludert kirurgi eller strålebehandling, har blitt fullstendig lindret og må ha blitt lindret til grad 0 eller 1 [i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 5,0)]; bortsett fra alopecia/pigmentering av enhver grad og langsiktig toksisitet forårsaket av andre behandlinger, som ikke kan gjenopprettes og som ikke påvirker studiemedikamentadministrering/compliance og pasientsikkerhet etter etterforskerens vurdering; 11. Innen 7 dager før den første dosen må kvinner i fertil alder bekrefte at serumgraviditetstesten er negativ og godta å bruke effektive prevensjonstiltak under bruk av studiemedikamentet og innen 60 dager etter siste dose. En kvinne i fertil alder i denne protokollen er definert som en kjønnsmoden kvinne som:

1. Ingen hysterektomi eller bilateral ooforektomi,
2. Spontan overgangsalder varer ikke i 24 påfølgende måneder (amenoré etter kreftbehandling og utelukker ikke fertilitet) (dvs. menstruasjon når som helst innen de foregående 24 påfølgende månedene).

Mannlige pasienter med partnere i fertil alder må godta å bruke effektiv prevensjon under bruk av studiemedisinen og innen 60 dager etter siste dose.

Ekskluderingskriterier:

1. Med patologisk diagnostisert plateepitelkarsinom eller sarkom eller udifferensiert karsinom i magen eller gastroøsofageal overgang;
2. Pasienter med nekrotiske lesjoner, bedømt av etterforskeren å ha en risiko for massiv blødning;
3. Symptomatisk ryggmargskompresjon, eller ubehandlede pasienter som forventes å ha symptomer på ryggmargskompresjon; eller for tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon, er det ingen bevis for at sykdommen er klinisk stabil i ≥4 uker før første studielegemiddeladministrasjon; 1) Pasienter med asymptomatisk ryggmargskompresjon indikert ved bildediagnostikk, som vurderes som stabil av spesialister, med mindre behandling for ryggmargskompresjon ikke er nødvendig midlertidig;
4. Dårlig kontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever regelmessig drenering;
5. Ledsaget av alvorlig peritoneal metastase, hovedsakelig manifestert som: klinisk signifikant intestinal obstruksjon; moderat til stor mengde ascites; bariumklyster avslørte tynntarmstenose;
6. Dårlig kontrollert tumorrelatert smerte; 1) For pasienter som trenger analgetika, må behandlingen være på en stabil dose før studiedeltakelse; 2) Symptomatiske lesjoner egnet for palliativ strålebehandling (f.eks. benmetastaser eller metastaser som resulterer i nerveskade) bør behandles før påmelding; 3)Før påmelding bør lokal behandling av asymptomatiske metastatiske lesjoner som kan forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte på grunn av videre vekst (f.eks. aktuelle epidurale metastaser som ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) vurderes hvis det er hensiktsmessig;
7. Aktive eller ubehandlede CNS-metastaser som bestemt ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) vurdering under screening og tidligere bildevurdering; 1) Pasienter som tidligere har fått behandling for CNS-metastaser, vist stabil i ≥4 uker ved bildediagnostikk i screeningsperioden, og stoppet systemisk hormonbehandling (prednison eller andre hormoner med lik effekt ved dose > 10 mg/dag) i ≥4 uker før den første studiemedikamentadministrasjonen kan delta i studien;
8. Pasienter med en historie med karsinomatøs meningitt;

9. Pasienter med et vekttap på mer enn 10 % innen 2 måneder før de signerer skjemaet for informert samtykke;

   Eksklusjonskriterier for samtidige andre sykdommer eller samtidige tilstander:

10. Pasienter med andre ondartede svulster unntatt magekreft (bortsett fra kurert cervical carcinoma in situ, basal eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft med radikal behandling, ductal carcinoma in situ med radikal behandling) innen 5 år før den første studiemedikamentadministrasjonen;
11. Innen 28 dager før den første studiemedikamentadministrasjonen er det andre større operasjoner bortsett fra diagnosen magekreft, eller større operasjoner forventes å bli utført i løpet av studien, med mindre det vurderes av forskere og spesialister at de har kommet seg helt etter komplikasjonene. av større operasjoner;
12. Klinisk signifikante underliggende medisinske tilstander (f.eks. dyspné, lungebetennelse, pankreatitt, dårlig kontrollert diabetes, aktiv eller dårlig kontrollert infeksjon, narkotika- eller alkoholmisbruk eller psykiatriske lidelser) som, etter utforskerens oppfatning, kan påvirke studiemedikamentadministrasjon og protokolloverholdelse ;
13. Tilstedeværelse av alvorlige nevrologiske eller psykiatriske lidelser, inkludert demens og epileptiske anfall;
14. Har NCI-CTCAE ≥grad 2 perifer nevropati;
15. Gravide eller ammende kvinnelige pasienter;
16. Pasienter med alvorlige kardiovaskulære sykdommer, slik som hjertesykdom i New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse II eller høyere (se avsnitt 11.5 vedlegg 5), hjerteinfarkt innen 3 måneder før den første studiemedikamentadministrasjonen, dårlig kontrollert arytmi eller ustabil angina;

1) Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % må behandles med et optimalisert stabilt medisinsk regime etter den behandlende legens skjønn, med konsultasjon med en kardiolog, som passende;

Eksklusjonskriterier for medisiner:

17. Tidligere overfølsomhet overfor andre monoklonale antistoffer eller noen komponent i Toripalimab-injeksjon (JS001); 18. Tidligere behandling rettet mot PD-1-reseptor eller dens ligand PD-L1 eller cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA4) reseptor; 19. Deltok i eller planla å delta i andre intervensjonsstudier innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon.

20. Behandling med systemiske immunstimulerende legemidler (inkludert men ikke begrenset til interferon eller IL-2) innen 2 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før første studielegemiddeladministrering; 21. Fikk systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalent legemiddel) eller andre systemiske immunsuppressive midler (inkludert men ikke begrenset til cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormedisiner [anti-TNF]) innen 2 uker før den første studere medikamentadministrasjon;

1. Aktuelle, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider er tillatt;
2. Pasienter som får akutte lavdose systemiske immunsuppressive midler (f.eks. en enkeltdose deksametason mot kvalme) kan registreres etter diskusjon med og godkjenning av den medisinske monitoren;
3. Pasienter som trenger baseline og oppfølging av MR/CT-tumorvurdering kan bruke steroidprofylakse hvis de har tidligere allergiske reaksjoner på intravenøse kontrastmidler.
4. Inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for ortostatisk hypotensjon, og lavdose kortikosteroider for vedlikeholdsbehandling av binyrebarksvikt er tillatt;

Eksklusjonskriterier for spesiell immunstatus:

22. Anamnese med autoimmune sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Guillas-syndrom, Sjögren,' multipelsyndrom sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt (se avsnitt 11.7, vedlegg 7 for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer);

1. Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose på stabile doser av tyreoideahormonerstatning er kvalifisert for denne studien;
2. Pasienter med type 1 diabetes kontrollert på et stabilt insulinregime er kvalifisert for denne studien; 23. Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon; 24. Enhver levende vaksine (f.eks. vaksiner mot infeksjonssykdommer, slik som influensavaksine, varicellavaksine, etc.) innen 4 uker (28 dager) før den første studiemedikamentadministrasjonen; 25. Aktiv infeksjon, inkludert tuberkulose (klinisk diagnose inkludert klinisk historie, fysisk undersøkelse og bildediagnostiske funn, samt TB-tester i henhold til lokal medisinsk rutine), hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV-antistoffpositivt);

1) Pasienter som er positive for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg+) og/eller hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb+) må gjennomgå hepatitt B-virus deoksyribonukleinsyre (HBV DNA) test. Hvis HBV DNA-kopinummer er ˂1000 cps/mL, eller mindre enn den nedre grensen for påvisbar verdi på studiestedet, kan pasientene delta i denne studien; 2) Pasienter som er positive for hepatitt C-antistoff (HCV Ab+) må ha en HCV RNA-test og er kun kvalifisert for denne studien hvis de er negative for HCV RNA (definert som under den nedre grensen for påvisbar verdi på studiestedet ); 26. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, medikamentindusert lungebetennelse, organisert lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans), idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved CT-skanning av brystet ved screening.