Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança da injeção de toripalimabe no tratamento de adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica recorrente ou metastático que falhou em pelo menos duas linhas anteriores de terapia e são marcadores específicos positivos

1. Os pacientes participam voluntariamente deste estudo após consentimento informado completo e assinam um formulário de consentimento informado por escrito; 2. Idade ≥18 anos e ≤75 anos no momento da assinatura do consentimento informado; 3. Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica confirmado histologicamente ou citologicamente; 4. Progressão da doença após pelo menos duas linhas de tratamento prévio para adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica recorrente ou metastático:

1. O tratamento de primeira linha deve ser um regime de combinação de dois ou mais medicamentos quimioterápicos e ocorre progressão da doença; ou metástase à distância ou recorrência local dentro de 6 meses após o término da quimioterapia radical neoadjuvante ou quimioterapia adjuvante (ou quimiorradioterapia) baseada em quimioterapia combinada à base de platina, que pode ser considerada como progressão após tratamento de primeira linha;
2. O tratamento de segunda linha inclui, mas não está limitado a, quimioterapia, terapia antiangiogênica e ocorre progressão da doença;
3. Pacientes sabidamente HER2-positivos requerem tratamento com agentes direcionados anti-HER2 aprovados.
4. O intervalo entre o fim do tratamento sistêmico e a primeira administração do medicamento do estudo é de pelo menos 4 semanas (o período de washout dos medicamentos orais de fluorouracil é de 2 semanas); 5. Podem ser fornecidas amostras de tumores anteriores ou amostras de biópsia de tecido tumoral fresco, e qualquer um dos seguintes biomarcadores for confirmado como positivo pelo laboratório central:

1) PD-L1 positivo: definido como coloração PD-L1 positiva em qualquer intensidade em ≥5% de células tumorais (TC) ou ≥10% de células imunes (IC); 2) Vírus Epstein-Barr (EBV) positivo: definido como positivo para hibridização in situ de pequeno RNA codificado por EBV (EBER-ISH); 3) Carga de mutação tumoral alta (TMB-H): os tecidos tumorais serão detectados por sequenciamento completo do exoma (WES), com carga de mutação tumoral ≥12 Muts/Mb; 4) Alta instabilidade do microssatélite (MSI-H): O tecido tumoral é testado por sequenciamento completo do exoma (WES) para confirmar a positividade do MSI-H; 6. pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de avaliação RECIST 1.1; 7. sobrevida esperada ≥3 meses; 8. De acordo com os critérios do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Seção 11.2 Apêndice 2), a pontuação do estado de desempenho é 0 ou 1; 9. Bom funcionamento do órgão:

1. Hematologia (sem transfusão de sangue ou fator estimulante de colônia e trombopoietina 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo) Contagem de neutrófilos≥1,5×109/L; Contagem de trombócitos≥100×109/L; Hemoglobina≥90 g/L;
2. Função renal Creatinina sérica≤1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada referindo-se à fórmula de Cockcroft-Gault (Seção 11.6 Apêndice 6) ou prática local≥50 mL/min;
3. Função hepática Bilirrubina total≤1,5 x LSN ou ≤3 x LSN (pacientes com doença de Gilbert conhecida); ALT/AST≤3 x LSN (sem metástase hepática) ou ≤5 x LSN (no caso de metástase hepática); Fosfatase alcalina≤3 x LSN (sem metástase hepática e óssea) ou ≤5 x LSN (no caso de metástase hepática ou óssea); Albumina≥30 g/L;
4. Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN.

10. Os eventos adversos e/ou complicações causadas por qualquer tratamento anterior, incluindo cirurgia ou radioterapia, foram totalmente aliviados e devem ter sido aliviados em grau 0 ou 1 [de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE 5.0)]; exceto para alopecia/pigmentação de qualquer grau e toxicidade de longo prazo causada por outros tratamentos, que não podem ser recuperados e não afetam a administração/conformidade do medicamento do estudo e a segurança do paciente no julgamento do investigador; 11. Dentro de 7 dias antes da primeira dose, as mulheres em idade fértil devem confirmar que o teste de gravidez sérico é negativo e concordar em usar medidas contraceptivas eficazes durante o uso do medicamento do estudo e dentro de 60 dias após a última dose. Uma mulher com potencial para engravidar neste protocolo é definida como uma mulher sexualmente madura que:

1. Sem histerectomia ou ooforectomia bilateral,
2. A menopausa espontânea não dura 24 meses consecutivos (amenorreia após o tratamento do câncer e não descarta a fertilidade) (ou seja, menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

Pacientes do sexo masculino com parceiros em idade fértil devem concordar em usar contracepção eficaz durante o uso do medicamento do estudo e dentro de 60 dias após a última dose.

Critério de exclusão:

1. Com carcinoma de células escamosas diagnosticado patologicamente ou sarcoma ou carcinoma indiferenciado do estômago ou junção gastroesofágica;
2. Pacientes com lesões necróticas, julgadas pelo investigador como tendo risco de hemorragia maciça;
3. Compressão sintomática da medula espinhal ou pacientes não tratados com sintomas esperados de compressão da medula espinhal; ou para compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada, não há evidência de que a doença esteja clinicamente estável por ≥4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo; 1) Pacientes com compressão medular assintomática indicada por exame de imagem, avaliada como estável por especialistas, a menos que o tratamento para compressão medular não seja necessário temporariamente;
4. Derrame pleural mal controlado, derrame pericárdico ou ascite que requerem drenagem regular;
5. Acompanhada de metástase peritoneal grave, manifestada principalmente como: obstrução intestinal clinicamente significativa; moderada a grande quantidade de ascite; enema opaco revelou estenose do intestino delgado;
6. Dor relacionada ao tumor mal controlada; 1) Para pacientes que necessitam de analgésicos, o tratamento deve ser feito com uma dose estável antes da participação no estudo; 2) Lesões sintomáticas adequadas para radioterapia paliativa (por exemplo, metástase óssea ou metástase resultando em lesão nervosa) devem ser tratadas antes da inscrição; 3) Antes da inscrição, o tratamento local de lesões metastáticas assintomáticas que podem causar déficit funcional ou dor intratável devido ao crescimento posterior (por exemplo, metástases epidurais atuais não associadas à compressão da medula espinhal) deve ser considerado, se apropriado;
7. Metástases do SNC ativas ou não tratadas, conforme determinado pela avaliação de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) durante a triagem e avaliação de imagem anterior; 1)Pacientes que receberam tratamento prévio para metástases no SNC, mostraram-se estáveis ​​por ≥4 semanas por exame de imagem durante o período de triagem e interromperam a terapia hormonal sistêmica (prednisona ou outros hormônios com igual eficácia em dose > 10 mg/dia) por ≥4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo pode participar do estudo;
8. Pacientes com história de meningite carcinomatosa;

9. Pacientes com perda de peso superior a 10% nos 2 meses anteriores à assinatura do termo de consentimento informado;

   Critérios de exclusão para outras doenças concomitantes ou condições concomitantes:

10. Pacientes com outros tumores malignos, exceto câncer gástrico (exceto carcinoma cervical in situ curado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado com tratamento radical, carcinoma ductal in situ com tratamento radical) dentro de 5 anos antes da primeira administração do medicamento do estudo;
11. Dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, há outras cirurgias de grande porte, exceto para o diagnóstico de câncer gástrico, ou cirurgias de grande porte são esperadas durante o estudo, a menos que seja avaliado por pesquisadores e especialistas que eles se recuperaram totalmente das complicações de grande cirurgia;
12. Condições médicas subjacentes clinicamente significativas (por exemplo, dispneia, pneumonia, pancreatite, diabetes mal controlada, infecção ativa ou mal controlada, abuso de drogas ou álcool ou distúrbios psiquiátricos) que, na opinião do investigador, podem afetar a administração do medicamento do estudo e a conformidade com o protocolo ;
13. Presença de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos graves, incluindo demência e crises epilépticas;
14. Ter neuropatia periférica NCI-CTCAE ≥grau 2;
15. Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes;
16. Pacientes com doenças cardiovasculares importantes, como doença cardíaca de classe funcional II da New York Heart Association (NYHA) ou superior (ver Seção 11.5 Apêndice 5), infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da administração do primeiro medicamento do estudo, arritmia mal controlada ou angina instável;

1)Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atenda aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% devem ser tratados com um regime médico estável otimizado a critério do médico assistente, com consulta a um cardiologista, como apropriado;

Critérios de exclusão para medicamentos:

17. História prévia de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais ou a qualquer componente do Toripalimab Injection (JS001); 18. Tratamento anterior direcionado ao receptor PD-1 ou seu ligante PD-L1 ou receptor de proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA4); 19. Participou ou planejou participar de outros estudos de intervenção dentro de 4 semanas antes da administração do primeiro medicamento do estudo.

20. Tratamento com medicamentos imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon ou IL-2) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento do estudo; 21. Recebeu corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia de medicamento equivalente à prednisona) ou outros agentes imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e medicamentos antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes da primeira estudar administração de medicamentos;

1. São permitidos corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios;
2. Os pacientes que recebem agentes imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dose (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos após discussão e aprovação do monitor médico;
3. Os pacientes que precisam de avaliação inicial e de acompanhamento do tumor por RM/TC podem usar profilaxia com esteróides se tiverem reações alérgicas anteriores a meios de contraste intravenosos.
4. São permitidos corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) para hipotensão ortostática e corticosteroides em baixas doses para tratamento de manutenção da insuficiência adrenocortical;

Critérios de exclusão para status imunológico especial:

22. História de doenças autoimunes, incluindo, entre outras, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barre, síndrome múltipla esclerose, vasculite ou glomerulonefrite (consulte a Seção 11.7, Apêndice 7 para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes);

1. Pacientes com hipotireoidismo autoimune em doses estáveis ​​de reposição de hormônio tireoidiano são elegíveis para este estudo;
2. Pacientes com diabetes tipo 1 controlados com um regime estável de insulina são elegíveis para este estudo; 23. Pacientes com transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgão sólido; 24. Qualquer vacina viva (por exemplo, vacinas contra doenças infecciosas, como vacina contra influenza, vacina contra varicela, etc.) dentro de 4 semanas (28 dias) antes da primeira administração do medicamento do estudo; 25. Infecção ativa, incluindo tuberculose (diagnóstico clínico incluindo história clínica, exame físico e achados de imagem, bem como testes de TB de acordo com a rotina médica local), hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpo HIV positivo);

1)Pacientes positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg+) e/ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb+) devem ser submetidos ao teste de ácido desoxirribonucléico (HBV DNA) do vírus da hepatite B. Se o número de cópias do DNA do HBV for ˂1000 cps/mL, ou menor que o limite inferior do valor detectável no local do estudo, os pacientes podem participar deste estudo; 2) Os pacientes que são positivos para anticorpo de hepatite C (HCV Ab+) são obrigados a fazer um teste de HCV RNA e são elegíveis para este estudo somente se forem negativos para HCV RNA (definido como abaixo do limite inferior do valor detectável no local do estudo ); 26. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia induzida por drogas, pneumonia organizada (isto é, bronquiolite obliterante), pneumonia idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada do tórax na triagem.