Une étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'injection de toripalimab dans le traitement de l'adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne récurrent ou métastatique qui a échoué à au moins deux lignes de traitement antérieures et qui sont des marqueurs spécifiques positifs

1. Les patients participent volontairement à cette étude après avoir donné leur consentement éclairé et signé un formulaire écrit de consentement éclairé ; 2. Âge ≥18 ans et ≤75 ans au moment de la signature du consentement éclairé ; 3. Adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne confirmé histologiquement ou cytologiquement; 4. Progression de la maladie après au moins deux lignes de traitement antérieur pour un adénocarcinome gastrique ou gastro-œsophagien récidivant ou métastatique :

1. Le traitement de première ligne doit être une association de deux agents chimiothérapeutiques ou plus et une progression de la maladie se produit ; ou métastase à distance ou récidive locale dans les 6 mois suivant la fin d'une chimiothérapie néoadjuvante radicale ou d'une chimiothérapie adjuvante (ou chimioradiothérapie) à base de polychimiothérapie à base de platine, pouvant être considérée comme une progression après un traitement de première intention ;
2. Le traitement de deuxième ligne comprend, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, la thérapie anti-angiogénique et la progression de la maladie se produit ;
3. Les patients connus pour être HER2-positifs nécessitent un traitement avec des agents ciblés anti-HER2 approuvés.
4. L'intervalle entre la fin du traitement systémique et la première administration du médicament à l'étude est d'au moins 4 semaines (la période de sevrage des médicaments oraux au fluorouracile est de 2 semaines) ; 5. Des échantillons de tumeurs antérieures ou des échantillons de biopsie de tissu tumoral frais peuvent être fournis, et l'un des biomarqueurs suivants est confirmé positif par le laboratoire central :

1) PD-L1 positif : défini comme une coloration PD-L1 positive à n'importe quelle intensité dans ≥ 5 % de cellules tumorales (TC) ou ≥ 10 % de cellules immunitaires (IC) ; 2) Virus d'Epstein-Barr (EBV) positif : défini comme positif pour l'hybridation in situ de petits ARN codés par EBV (EBER-ISH) ; 3) Charge de mutation tumorale élevée (TMB-H) : les tissus tumoraux seront détectés par séquençage de l'exome entier (WES), avec une charge de mutation tumorale ≥ 12 Muts/Mb ; 4) Instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) : le tissu tumoral est testé par séquençage de l'exome entier (WES) pour confirmer la positivité du MSI-H ; 6. au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation RECIST 1.1 ; 7. survie attendue ≥3 mois ; 8. Selon les critères de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Section 11.2 Annexe 2), le score d'état de performance est de 0 ou 1 ; 9. Bon fonctionnement des organes :

1. Hématologie (pas de transfusion sanguine ni de facteur de stimulation des colonies ni de thrombopoïétine 14 jours avant la première administration du médicament à l'étude) Numération des neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L ; Nombre de thrombocytes≥100×109/L ; Hémoglobine≥90 g/L ;
2. Fonction rénale Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée en se référant à la formule de Cockcroft-Gault (section 11.6, annexe 6) ou pratique du site ≥ 50 mL/min ;
3. Fonction hépatique Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou ≤ 3 x LSN (patients avec maladie de Gilbert connue) ; ALT/AST≤3 x LSN (sans métastase hépatique) ou ≤5 x LSN (en cas de métastases hépatiques) ; Phosphatase alcaline≤3 x LSN (sans métastase hépatique et osseuse) ou ≤5 x LSN (en cas de métastase hépatique ou osseuse) ; Albumine≥30 g/L ;
4. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.

10. Les événements indésirables et/ou les complications causés par tout traitement antérieur, y compris la chirurgie ou la radiothérapie, ont été entièrement soulagés et doivent avoir été soulagés au grade 0 ou 1 [selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE 5.0)] ; à l'exception de l'alopécie/pigmentation de tout grade et de la toxicité à long terme causée par d'autres traitements, qui ne peuvent pas être récupérés et n'affectent pas l'administration/l'observance du médicament à l'étude et la sécurité du patient selon le jugement de l'investigateur ; 11. Dans les 7 jours précédant la première dose, les femmes en âge de procréer doivent confirmer que le test de grossesse sérique est négatif et accepter d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant l'utilisation du médicament à l'étude et dans les 60 jours après la dernière dose. Une femme en âge de procréer dans ce protocole est définie comme une femme sexuellement mature qui :

1. Pas d'hystérectomie ni d'ovariectomie bilatérale,
2. La ménopause spontanée ne dure pas 24 mois consécutifs (aménorrhée après un traitement contre le cancer et n'exclut pas la fertilité) (c'est-à-dire, menstruation à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

Les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'utilisation du médicament à l'étude et dans les 60 jours suivant la dernière dose.

Critère d'exclusion:

1. Avec un carcinome épidermoïde ou un sarcome pathologiquement diagnostiqué ou un carcinome indifférencié de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne ;
2. Patients présentant des lésions nécrotiques, jugés par l'investigateur comme présentant un risque d'hémorragie massive ;
3. Compression symptomatique de la moelle épinière ou patients non traités susceptibles de présenter des symptômes de compression de la moelle épinière ; ou pour une compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée, il n'y a aucune preuve que la maladie soit cliniquement stable pendant ≥ 4 semaines avant la première administration du médicament à l'étude ; 1) Patients présentant une compression médullaire asymptomatique indiquée par l'imagerie, qui est évaluée comme stable par des spécialistes, à moins qu'un traitement pour compression médullaire ne soit temporairement requis ;
4. Epanchement pleural mal contrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage régulier ;
5. Accompagné de métastases péritonéales sévères, se manifestant principalement par : occlusion intestinale cliniquement significative ; quantité modérée à importante d'ascite; un lavement baryté a révélé une sténose de l'intestin grêle ;
6. Douleur liée à la tumeur mal contrôlée ; 1) Pour les patients nécessitant des analgésiques, le traitement doit être à une dose stable avant la participation à l'étude ; 2) Les lésions symptomatiques adaptées à la radiothérapie palliative (par exemple, métastases osseuses ou métastases entraînant une lésion nerveuse) doivent être traitées avant l'inscription ; 3) Avant l'inscription, le traitement local des lésions métastatiques asymptomatiques pouvant entraîner un déficit fonctionnel ou une douleur réfractaire due à une croissance ultérieure (par exemple, des métastases péridurales actuelles non associées à une compression de la moelle épinière) doit être envisagé, le cas échéant ;
7. Métastases actives ou non traitées du SNC telles que déterminées par tomodensitométrie (TDM) ou évaluation par imagerie par résonance magnétique (IRM) lors du dépistage et de l'évaluation par imagerie précédente ; 1) Patients ayant déjà reçu un traitement pour des métastases du SNC, dont la stabilité a été démontrée pendant ≥ 4 semaines par examen d'imagerie pendant la période de dépistage, et qui ont arrêté l'hormonothérapie systémique (prednisone ou d'autres hormones d'efficacité équivalente à une dose > 10 mg/jour) pendant ≥ 4 semaines avant la première administration du médicament à l'étude peut participer à l'étude ;
8. Patients ayant des antécédents de méningite carcinomateuse ;

9. Patients ayant perdu plus de 10 % de poids dans les 2 mois précédant la signature du formulaire de consentement éclairé ;

   Critères d'exclusion pour d'autres maladies concomitantes ou affections concomitantes :

10. Patients atteints d'autres tumeurs malignes à l'exception du cancer gastrique (à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus guéri, du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer localisé de la prostate avec traitement radical, du carcinome canalaire in situ avec traitement radical) dans les 5 ans précédant la première administration du médicament à l'étude ;
11. Dans les 28 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, il y a d'autres chirurgies majeures à l'exception du diagnostic de cancer gastrique, ou des chirurgies majeures devraient être effectuées au cours de l'étude, à moins que les chercheurs et les spécialistes n'évaluent qu'ils se sont complètement remis des complications. de chirurgie majeure;
12. Conditions médicales sous-jacentes cliniquement significatives (par exemple, dyspnée, pneumonie, pancréatite, diabète mal contrôlé, infection active ou mal contrôlée, toxicomanie ou alcoolisme, ou troubles psychiatriques) qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent affecter l'administration du médicament à l'étude et la conformité au protocole ;
13. Présence de troubles neurologiques ou psychiatriques graves, y compris la démence et les crises d'épilepsie ;
14. Avoir une neuropathie périphérique NCI-CTCAE ≥grade 2 ;
15. Patientes enceintes ou allaitantes ;
16. Patients atteints de maladies cardiovasculaires majeures, telles que les maladies cardiaques de classe fonctionnelle II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) (voir section 11.5, annexe 5), infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la première administration du médicament à l'étude, arythmie mal contrôlée ou angor instable ;

1) Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent être traités avec un régime médical stable optimisé à la discrétion du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue, comme approprié;

Critères d'exclusion pour les médicaments :

17. Antécédents d'hypersensibilité à d'autres anticorps monoclonaux ou à tout composant de Toripalimab Injection (JS001) ; 18. Traitement antérieur ciblant le récepteur PD-1 ou son ligand PD-L1 ou le récepteur de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) ; 19. Participé ou prévu de participer à d'autres études d'intervention dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.

20. Traitement avec des médicaments immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron ou l'IL-2) dans les 2 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant la première administration du médicament à l'étude ; 21. A reçu des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour de médicament équivalent à la prednisone) ou d'autres agents immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les médicaments contre le facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le premier étudier l'administration des médicaments ;

1. Les corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés sont autorisés ;
2. Les patients recevant des agents immunosuppresseurs systémiques à faible dose aiguë (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits après discussion et approbation par le moniteur médical ;
3. Les patients qui ont besoin d'une évaluation initiale et de suivi des tumeurs par IRM/TDM peuvent utiliser une prophylaxie par stéroïdes s'ils ont déjà eu des réactions allergiques aux produits de contraste intraveineux.
4. Les corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, les minéralocorticoïdes (p.

Critères d'exclusion pour un statut immunitaire particulier :

22. Antécédents de maladies auto-immunes, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose, vasculite ou glomérulonéphrite (voir la section 11.7, annexe 7 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes);

1. Les patients atteints d'hypothyroïdie auto-immune recevant des doses stables de remplacement d'hormones thyroïdiennes sont éligibles pour cette étude ;
2. Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlés par un régime d'insuline stable sont éligibles pour cette étude ; 23. Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide antérieure ; 24. Tout vaccin vivant (par exemple, les vaccins contre les maladies infectieuses, comme le vaccin contre la grippe, le vaccin contre la varicelle, etc.) dans les 4 semaines (28 jours) avant la première administration du médicament à l'étude ; 25. Infection active, y compris tuberculose (diagnostic clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats d'imagerie, ainsi que les tests de dépistage de la tuberculose selon la routine médicale locale), l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH positifs) ;

1) Les patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg+) et/ou l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb+) doivent subir un test de l'acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B (ADN du VHB). Si le nombre de copies d'ADN du VHB est de ˂ 1 000 cps/mL, ou inférieur à la limite inférieure de la valeur détectable sur le site de l'étude, les patients peuvent participer à cette étude ; 2) Les patients positifs pour l'anticorps anti-hépatite C (Ac+ du VHC) doivent subir un test d'ARN du VHC et ne sont éligibles pour cette étude que s'ils sont négatifs pour l'ARN du VHC (défini comme étant inférieur à la limite inférieure de la valeur détectable sur le site de l'étude ); 26. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante), de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active sur le scanner thoracique lors du dépistage.