En studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Toripalimab-injektion vid behandling av återkommande eller metastaserande gastriskt eller gastroesofagealt adenokarcinom som har misslyckats med minst två tidigare behandlingslinjer och är positiva specifika markörer

1. Patienter deltar frivilligt i denna studie efter fullt informerat samtycke och undertecknar ett skriftligt formulär för informerat samtycke; 2. Ålder ≥18 år och ≤75 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke; 3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat gastriskt eller gastroesofagealt adenokarcinom; 4. Sjukdomsprogression efter minst två rader av tidigare behandling för återkommande eller metastaserande adenokarcinom i mag- eller gastroesofageal junction:

1. Första linjens behandling måste vara en kombination av två eller flera kemoterapiläkemedel och sjukdomsprogression inträffar; eller fjärrmetastaser eller lokalt återfall inom 6 månader efter avslutad radikal neoadjuvant kemoterapi eller adjuvant kemoterapi (eller kemoradioterapi) baserad på platinabaserad kombinationskemoterapi, vilket kan betraktas som progression efter förstahandsbehandling;
2. Andra linjens behandling inkluderar men är inte begränsad till kemoterapi, antiangiogen terapi och sjukdomsprogression inträffar;
3. Patienter som är kända för att vara HER2-positiva behöver behandling med godkända medel mot HER2.
4. Intervallet mellan slutet av systemisk behandling och den första studieläkemedlets administrering är minst 4 veckor (uttvättningsperioden för orala fluorouracilläkemedel är 2 veckor); 5. Tidigare tumörprover eller färska tumörvävnadsbiopsiprover kan tillhandahållas, och någon av följande biomarkörer bekräftas positivt av det centrala laboratoriet:

1) PD-L1-positiv: definieras som PD-L1-färgning positiv vid vilken intensitet som helst i ≥5 % tumörceller (TC) eller ≥10 % immunceller (IC); 2) Epstein-Barr-virus (EBV) positivt: definieras som positivt för EBV-kodat litet RNA in situ hybridisering (EBER-ISH); 3) Tumörmutationsbörda hög (TMB-H): tumörvävnader kommer att detekteras genom hel exomsekvensering (WES), med tumörmutationsbörda ≥12 Muts/Mb; 4) Mikrosatellitinstabilitet-hög (MSI-H): Tumörvävnad testas genom hel exome-sekvensering (WES) för att bekräfta MSI-H-positivitet; 6. minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1 bedömningskriterier; 7. förväntad överlevnad ≥3 månader; 8. Enligt kriterierna för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (avsnitt 11.2 Bilaga 2) är prestationsstatuspoängen 0 eller 1; 9. Bra organfunktion:

1. Hematologi (ingen blodtransfusion eller kolonistimulerande faktor och trombopoietin 14 dagar före den första studieläkemedlets administrering) Neutrofilantal≥1,5×109/L; Trombocytantal≥100×109/L; Hemoglobin >90 g/L;
2. Njurfunktion Serumkreatinin≤1,5 x övre normalgränsen (ULN) eller Beräknad kreatininclearance genom att hänvisa till Cockcroft-Gault-formeln (avsnitt 11.6 Bilaga 6) eller praxis på plats ≥50 mL/min;
3. Leverfunktion Bilirubin totalt≤1,5 x ULN eller ≤3 x ULN (patienter med känd Gilberts sjukdom); ALT/AST≤3 x ULN (utan levermetastaser) eller ≤5 x ULN (vid levermetastaser); Alkaliskt fosfatas ≤3 x ULN (utan lever- och benmetastaser) eller ≤5 x ULN (vid lever- eller benmetastaser); Albumin >30 g/L;
4. Koagulationsfunktion: Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.

10. Biverkningar och/eller komplikationer orsakade av någon tidigare behandling, inklusive kirurgi eller strålbehandling, har lindrats helt och måste ha lindrats till grad 0 eller 1 [enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 5,0)]; förutom alopeci/pigmentering av någon grad och långtidstoxicitet orsakad av andra behandlingar, som inte kan återställas och som inte påverkar studieläkemedlets administrering/efterlevnad och patientsäkerhet enligt utredarens bedömning; 11. Inom 7 dagar före den första dosen måste kvinnor i fertil ålder bekräfta att serumgraviditetstestet är negativt och samtycka till att använda effektiva preventivmedel under användningen av studieläkemedlet och inom 60 dagar efter sista dosen. En kvinna i fertil ålder definieras i detta protokoll som en sexuellt mogen kvinna som:

1. Ingen hysterektomi eller bilateral ooforektomi,
2. Spontan klimakteriet varar inte i 24 månader i följd (amenorré efter cancerbehandling och utesluter inte fertilitet) (d.v.s. menstruation när som helst under de föregående 24 månaderna i följd).

Manliga patienter med partner i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under användningen av studieläkemedlet och inom 60 dagar efter sista dosen.

Exklusions kriterier:

1. Med patologiskt diagnostiserat skivepitelcancer eller sarkom eller odifferentierat karcinom i magen eller den gastroesofageala korsningen;
2. Patienter med nekrotiska lesioner, som av utredaren bedöms ha en risk för massiv blödning;
3. Symtomatisk ryggmärgskompression eller obehandlade patienter som förväntas ha symtom på ryggmärgskompression; eller för tidigare diagnostiserad och behandlad ryggmärgskompression, det finns inga bevis för att sjukdomen är kliniskt stabil i ≥4 veckor före den första studieläkemedlets administrering; 1)Patienter med asymtomatisk ryggmärgskompression indikerad genom bildbehandling, som bedöms som stabil av specialister, såvida inte behandling för ryggmärgskompression inte krävs tillfälligt;
4. Dåligt kontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver regelbunden dränering;
5. Åtföljs av allvarlig peritoneal metastasering, huvudsakligen manifesterad som: kliniskt signifikant tarmobstruktion; måttlig till stor mängd ascites; bariumlavemang avslöjade tunntarmstenos;
6. Dåligt kontrollerad tumörrelaterad smärta; 1) För patienter som behöver analgetika måste behandlingen vara på en stabil dos innan studiedeltagandet; 2)Symtomatiska lesioner lämpliga för palliativ strålbehandling (t.ex. benmetastaser eller metastaser som resulterar i nervskada) bör behandlas före inskrivning; 3)Före inskrivningen bör lokal behandling av asymtomatiska metastaserande lesioner som kan orsaka funktionsnedsättning eller svårbehandlad smärta på grund av ytterligare tillväxt (t.ex. aktuella epidurala metastaser som inte är associerade med ryggmärgskompression) övervägas om så är lämpligt;
7. Aktiva eller obehandlade CNS-metastaser som bestämts genom datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) bedömning under screening och tidigare bildbehandlingsbedömning; 1)Patienter som tidigare har fått behandling för CNS-metastaser, visat sig vara stabila i ≥4 veckor genom bildundersökning under screeningperioden, och avbrutit systemisk hormonbehandling (prednison eller andra hormoner med samma effekt vid en dos > 10 mg/dag) i ≥4 veckor innan den första studieläkemedelsadministrationen kan delta i studien;
8. Patienter med en historia av karcinomatös meningit;

9. Patienter med en viktminskning på mer än 10 % inom 2 månader innan de undertecknade formuläret för informerat samtycke;

   Uteslutningskriterier för samtidiga andra sjukdomar eller samtidiga tillstånd:

10. Patienter med andra maligna tumörer förutom magcancer (förutom botat livmoderhalscancer in situ, basal- eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer med radikal behandling, duktalt karcinom in situ med radikal behandling) inom 5 år före den första studieläkemedlets administrering;
11. Inom 28 dagar före den första studieläkemedlets administrering finns det andra större operationer förutom diagnosen magcancer, eller större operationer förväntas utföras under studien, såvida inte forskare och specialister bedömer att de har återhämtat sig helt från komplikationerna av större operation;
12. Kliniskt signifikanta underliggande medicinska tillstånd (t.ex. dyspné, lunginflammation, pankreatit, dåligt kontrollerad diabetes, aktiv eller dåligt kontrollerad infektion, drog- eller alkoholmissbruk eller psykiatriska störningar) som, enligt utredarens åsikt, kan påverka studieläkemedelsadministration och protokollefterlevnad ;
13. Förekomst av allvarliga neurologiska eller psykiatriska störningar, inklusive demens och epileptiska anfall;
14. Har NCI-CTCAE ≥grad 2 perifer neuropati;
15. Gravida eller ammande kvinnliga patienter;
16. Patienter med allvarliga kardiovaskulära sjukdomar, såsom hjärtsjukdom av New York Heart Association (NYHA) funktionsklass II eller högre (se avsnitt 11.5 Bilaga 5), ​​hjärtinfarkt inom 3 månader före den första studieläkemedlets administrering, dåligt kontrollerad arytmi eller instabil angina;

1)Patienter med känd kranskärlssjukdom, kronisk hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller vänsterkammars ejektionsfraktion < 50 % måste behandlas med en optimerad stabil medicinsk regim enligt den behandlande läkarens gottfinnande, med samråd med en kardiolog, som lämplig;

Uteslutningskriterier för medicinering:

17. Tidigare överkänslighet mot andra monoklonala antikroppar eller någon komponent i Toripalimab Injection (JS001); 18. Tidigare behandling riktad mot PD-1-receptor eller dess ligand PD-L1 eller cytotoxisk T-lymfocyt-associerad protein 4 (CTLA4)-receptor; 19. Deltog i eller planerade att delta i andra interventionsstudier inom 4 veckor före den första studieläkemedlets administrering.

20. Behandling med systemiska immunstimulerande läkemedel (inklusive men inte begränsat till interferon eller IL-2) inom 2 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före den första studieläkemedlets administrering; 21. Fick systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalent läkemedel) eller andra systemiska immunsuppressiva medel (inklusive men inte begränsat till cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och läkemedel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före den första studera läkemedelsadministration ;

1. Topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalerade kortikosteroider är tillåtna;
2. Patienter som får akuta systemiska immunsuppressiva medel i låga doser (t.ex. en enstaka dos dexametason mot illamående) kan registreras efter diskussion med och godkännande av den medicinska monitorn;
3. Patienter som behöver baseline och uppföljande MRT/CT-tumörbedömning kan använda steroidprofylax om de tidigare har fått allergiska reaktioner mot intravenösa kontrastmedel.
4. Inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för ortostatisk hypotoni och lågdoskortikosteroider för underhållsbehandling av binjurebarkinsufficiens är tillåtna;

Uteslutningskriterier för speciell immunstatus:

22. Historik av autoimmuna sjukdomar, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Guillassyndrom, Sjögren's multipelsyndrom, Sjögren's syndrom. skleros, vaskulit eller glomerulonefrit (se avsnitt 11.7, bilaga 7 för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar);

1. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos på stabila doser av sköldkörtelhormonersättning är berättigade till denna studie;
2. Patienter med typ 1-diabetes kontrollerade på en stabil insulinregim är berättigade till denna studie; 23. Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation; 24. Alla levande vacciner (t.ex. vacciner mot infektionssjukdomar, såsom influensavaccin, varicellavaccin, etc.) inom 4 veckor (28 dagar) före den första studieläkemedlets administrering; 25. Aktiv infektion, inklusive tuberkulos (klinisk diagnos inklusive klinisk historia, fysisk undersökning och avbildningsfynd, såväl som TB-tester enligt lokal medicinsk rutin), hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (positiv med HIV-antikroppar);

1)Patienter som är positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg+) och/eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb+) måste genomgå ett hepatit B-virus deoxiribonukleinsyra (HBV DNA) test. Om antalet HBV-DNA-kopior är ˂1000 cps/mL, eller mindre än den nedre gränsen för detekterbart värde på studieplatsen, kan patienterna delta i denna studie; 2) Patienter som är positiva för hepatit C-antikropp (HCV Ab+) måste genomgå ett HCV RNA-test och är berättigade till denna studie endast om de är negativa för HCV RNA (definierad som under den nedre gränsen för detekterbart värde på studieplatsen ); 26. Historik av idiopatisk lungfibros, läkemedelsinducerad lunginflammation, organiserad lunginflammation (d.v.s. bronchiolit obliterans), idiopatisk lunginflammation eller tecken på aktiv lunginflammation vid CT-skanning av bröstet vid screening.