Исследование по оценке эффективности и безопасности инъекций торипалимаба при лечении рецидивирующей или метастатической аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода, у которых по крайней мере две предыдущие линии терапии оказались неэффективными и имеются положительные специфические маркеры

1. Пациенты добровольно участвуют в этом исследовании после получения полного информированного согласия и подписывают письменную форму информированного согласия; 2. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет на момент подписания информированного согласия; 3. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного соединения; 4. Прогрессирование заболевания после как минимум двух линий предшествующего лечения рецидивирующей или метастатической аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода:

1. Терапия первой линии должна представлять собой комбинированный режим двух или более химиотерапевтических препаратов, при этом происходит прогрессирование заболевания; или отдаленные метастазы или местный рецидив в течение 6 месяцев после завершения радикальной неоадъювантной химиотерапии или адъювантной химиотерапии (или химиолучевой терапии) на основе комбинированной химиотерапии на основе платины, что можно рассматривать как прогрессирование после лечения первой линии;
2. Лечение второй линии включает, но не ограничивается этим, химиотерапию, антиангиогенную терапию и возникновение прогрессирования заболевания;
3. Пациенты, которые, как известно, являются HER2-положительными, нуждаются в лечении одобренными таргетными препаратами против HER2.
4. Интервал между окончанием системного лечения и первым приемом исследуемого препарата составляет не менее 4 недель (период вымывания пероральных препаратов фторурацила составляет 2 недели); 5. Предыдущие образцы опухоли или свежие образцы биопсии опухолевой ткани могут быть предоставлены, и любой из следующих биомаркеров подтвержден положительной центральной лабораторией:

1) PD-L1 положительный: определяется как положительное окрашивание PD-L1 любой интенсивности в ≥5% опухолевых клеток (ОК) или ≥10% иммунных клеток (ИК); 2) Положительный результат на вирус Эпштейна-Барр (EBV): определяется как положительный для кодируемой EBV малой РНК гибридизации in situ (EBER-ISH); 3) Высокая нагрузка опухолевых мутаций (TMB-H): опухолевые ткани будут обнаружены с помощью полноэкзомного секвенирования (WES) с нагрузкой опухолевых мутаций ≥12 Muts/Mb; 4) Высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H): опухолевая ткань тестируется с помощью полноэкзомного секвенирования (WES) для подтверждения положительности MSI-H; 6. как минимум одно измеримое поражение в соответствии с критериями оценки RECIST 1.1; 7. ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев; 8. В соответствии с критериями Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (Раздел 11.2, Приложение 2), оценка функционального статуса составляет 0 или 1; 9. Хорошая функция органов:

1. Гематология (без переливания крови или введения колониестимулирующего фактора и тромбопоэтина за 14 дней до первого введения исследуемого препарата) Число нейтрофилов ≥1,5×109/л; Количество тромбоцитов ≥100×109/л; Гемоглобин≥90 г/л;
2. Функция почек Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта (раздел 11.6 Приложение 6) или клиническая практика на месте ≥50 мл/мин;
3. Функция печени Общий билирубин ≤1,5 ​​х ВГН или ≤3 х ВГН (пациенты с известной болезнью Жильбера); АЛТ/АСТ≤3 х ВГН (без метастазов в печень) или ≤5 х ВГН (в случае метастазов в печень); Щелочная фосфатаза ≤3 х ВГН (без метастазов в печень и кости) или ≤5 х ВГН (в случае метастазов в печень или кости); Альбумин ≥30 г/л;
4. Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН.

10. Нежелательные явления и/или осложнения, вызванные любым предшествующим лечением, включая хирургическое вмешательство или лучевую терапию, были полностью купированы и должны быть купированы до степени 0 или 1 [в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE). 5.0)]; за исключением алопеции/пигментации любой степени и долгосрочной токсичности, вызванной другими видами лечения, которые не могут быть излечены и не влияют на введение/соблюдение режима лечения исследуемым препаратом и безопасность пациента, по мнению исследователя; 11. В течение 7 дней до первой дозы женщины детородного возраста должны подтвердить отрицательный результат сывороточного теста на беременность и согласиться на использование эффективных мер контрацепции во время применения исследуемого препарата и в течение 60 дней после последней дозы. Женщина детородного возраста в этом протоколе определяется как половозрелая женщина, которая:

1. Нет гистерэктомии или двусторонней овариэктомии,
2. Спонтанная менопауза не длится 24 месяца подряд (аменорея после лечения рака и не исключает фертильности) (т. е. менструация в любое время в течение предыдущих 24 месяцев подряд).

Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время применения исследуемого препарата и в течение 60 дней после приема последней дозы.

Критерий исключения:

1. При патологически диагностированном плоскоклеточном раке или саркоме или недифференцированном раке желудка или желудочно-пищеводного перехода;
2. Пациенты с некротическими поражениями, по мнению исследователя, имеют риск массивного кровотечения;
3. Симптоматическая компрессия спинного мозга или нелеченые пациенты с подозрением на симптомы компрессии спинного мозга; или для ранее диагностированного и пролеченного сдавления спинного мозга нет доказательств того, что заболевание является клинически стабильным в течение ≥4 недель до первого введения исследуемого препарата; 1) Пациенты с бессимптомной компрессией спинного мозга, выявленной визуализацией, которая оценивается специалистами как стабильная, за исключением случаев, когда лечение компрессии спинного мозга временно не требуется;
4. Плохо контролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие регулярного дренирования;
5. Сопровождается выраженным перитонеальным метастазированием, в основном проявляющимся в виде: клинически значимой кишечной непроходимости; асцит от умеренной до большой степени; бариевая клизма выявила стеноз тонкой кишки;
6. Плохо контролируемая боль, связанная с опухолью; 1) Для пациентов, нуждающихся в анальгетиках, лечение должно проводиться на стабильной дозе до участия в исследовании; 2) Симптоматические поражения, подходящие для паллиативной лучевой терапии (например, метастазы в кости или метастазы, приводящие к повреждению нерва), должны быть пролечены до включения в исследование; 3) до включения в исследование следует рассмотреть местное лечение бессимптомных метастатических поражений, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль из-за дальнейшего роста (например, текущие эпидуральные метастазы, не связанные со сдавлением спинного мозга), если это уместно;
7. Активные или нелеченные метастазы в ЦНС, определенные с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) во время скрининга и предыдущей оценки изображений; 1) Пациенты, которые ранее получали лечение по поводу метастазов в ЦНС, стабилизация которых была показана в течение ≥4 недель по данным визуализирующего обследования в период скрининга, и прекратили системную гормональную терапию (преднизолон или другие гормоны с равной эффективностью в дозе > 10 мг/день) за ≥4 недель до первого введения исследуемого препарата может участвовать в исследовании;
8. Пациенты с карциноматозным менингитом в анамнезе;

9. Пациенты со снижением массы тела более чем на 10% в течение 2 месяцев до подписания формы информированного согласия;

   Критерии исключения сопутствующих других заболеваний или сопутствующих состояний:

10. Пациенты с другими злокачественными опухолями, кроме рака желудка (за исключением излеченного рака шейки матки in situ, базально- или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы при радикальном лечении, протокового рака in situ при радикальном лечении) в течение 5 лет до первого введения исследуемого препарата;
11. В течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата, есть другие серьезные операции, за исключением диагностики рака желудка, или ожидается, что крупные операции будут выполнены во время исследования, если только исследователи и специалисты не оценят, что они полностью оправились от осложнений. большой хирургии;
12. Клинически значимые сопутствующие заболевания (например, одышка, пневмония, панкреатит, плохо контролируемый диабет, активная или плохо контролируемая инфекция, злоупотребление наркотиками или алкоголем или психические расстройства), которые, по мнению исследователя, могут повлиять на введение исследуемого препарата и соблюдение протокола ;
13. Наличие тяжелых неврологических или психических расстройств, включая деменцию и эпилептические припадки;
14. Имеют периферическую невропатию ≥2 степени по NCI-CTCAE;
15. Беременные или кормящие пациентки;
16. Пациенты с основными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как болезнь сердца II функционального класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или выше (см. Раздел 11.5 Приложение 5), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до первого введения исследуемого препарата, плохо контролируемая аритмия или нестабильная стенокардия;

1) Пациенты с установленной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка < 50% должны получать оптимизированную стабильную медицинскую схему по усмотрению лечащего врача с консультацией кардиолога, как соответствующий;

Критерии исключения для медикаментозного лечения:

17. Предыдущая история гиперчувствительности к другим моноклональным антителам или любому компоненту Toripalimab Injection (JS001); 18. Предшествующее лечение, направленное на рецептор PD-1 или его лиганд PD-L1 или рецептор цитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA4); 19. Участвовали или планировали участвовать в других интервенционных исследованиях в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.

20. Лечение системными иммуностимулирующими препаратами (включая, помимо прочего, интерферон или ИЛ-2) в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до первого введения исследуемого препарата; 21. Принимал системные кортикостероиды (препарат, эквивалентный преднизолону > 10 мг/день) или другие системные иммунодепрессанты (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до первого изучение приема лекарств;

1. Разрешены местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды;
2. Пациенты, получающие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона от тошноты), могут быть включены в исследование после обсуждения с медицинским наблюдателем и его одобрения;
3. Пациенты, которым требуется исходная и последующая МРТ/КТ оценка опухоли, могут использовать стероидную профилактику, если у них ранее были аллергические реакции на внутривенное введение контрастного вещества.
4. Разрешены ингаляционные кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоиды (например, флудрокортизон) при ортостатической гипотензии и низкие дозы кортикостероидов для поддерживающей терапии надпочечниковой недостаточности;

Критерии исключения для особого иммунного статуса:

22. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, тромбоз сосудов, ассоциированный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, множественные склероз, васкулит или гломерулонефрит (более полный список аутоиммунных заболеваний см. в разделе 11.7, Приложение 7);

1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом, получающие заместительную терапию тиреоидными гормонами в стабильных дозах, подходят для участия в этом исследовании;
2. Пациенты с диабетом 1 типа, контролируемые стабильным режимом инсулинотерапии, имеют право на участие в этом исследовании; 23. Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов; 24. Любая живая вакцина (например, вакцины против инфекционных заболеваний, такие как вакцина против гриппа, вакцина против ветряной оспы и т. д.) в течение 4 недель (28 дней) до первого введения исследуемого препарата; 25. Активная инфекция, включая туберкулез (клинический диагноз, включая анамнез, физикальное обследование и данные визуализации, а также анализы на туберкулез в соответствии с местными медицинскими стандартами), гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (положительный результат на антитела к ВИЧ);

1) Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg+) и/или ядерные антитела гепатита В (HBcAb+) должны пройти тест на дезоксирибонуклеиновую кислоту вируса гепатита В (ДНК HBV). Если число копий ДНК ВГВ составляет ˂1000 имп/с/мл или меньше нижнего предела определяемого значения в исследовательском центре, пациенты могут участвовать в этом исследовании; 2) Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV Ab+) должны пройти тест на РНК ВГС и имеют право на участие в этом исследовании, только если они отрицательные на РНК ВГС (определяется как ниже нижнего предела обнаруживаемого значения в исследовательском центре). ); 26. История идиопатического легочного фиброза, лекарственной пневмонии, организованной пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), идиопатической пневмонии или признаков активной пневмонии на КТ грудной клетки при скрининге.