Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti injekce toripalimabu při léčbě recidivujícího nebo metastatického adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce, u kterých selhaly alespoň dvě předchozí linie terapie a jsou pozitivními specifickými markery

1. Pacienti se dobrovolně účastní této studie po úplném informovaném souhlasu a podepíší písemný formulář informovaného souhlasu; 2. Věk ≥18 let a ≤75 let v době podpisu informovaného souhlasu; 3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce; 4. Progrese onemocnění po alespoň dvou liniích předchozí léčby recidivujícího nebo metastatického adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce:

1. Léčba první linie musí být kombinací dvou nebo více chemoterapeutických léků a dojde k progresi onemocnění; nebo vzdálené metastázy nebo lokální recidivy do 6 měsíců po dokončení radikální neoadjuvantní chemoterapie nebo adjuvantní chemoterapie (nebo chemoradioterapie) na bázi kombinované chemoterapie na bázi platiny, které lze považovat za progresi po léčbě první volby;
2. Léčba druhé linie zahrnuje, aniž by byl výčet omezující, chemoterapii, antiangiogenní terapii a dochází k progresi onemocnění;
3. Pacienti, o kterých je známo, že jsou HER2-pozitivní, vyžadují léčbu schválenými anti-HER2 cílenými látkami.
4. Interval mezi ukončením systémové léčby a prvním podáním hodnoceného léku je alespoň 4 týdny (vymývací období perorálních fluorouracilových léků je 2 týdny); 5. Mohou být poskytnuty předchozí vzorky nádoru nebo vzorky čerstvé biopsie nádorové tkáně a kterýkoli z následujících biomarkerů je potvrzen jako pozitivní centrální laboratoří:

1) PD-L1 pozitivní: definováno jako pozitivní barvení PD-L1 v jakékoli intenzitě u ≥5 % nádorových buněk (TC) nebo ≥10 % imunitních buněk (IC); 2) Pozitivní na virus Epstein-Barrové (EBV): definován jako pozitivní na EBV kódovanou malou RNA in situ hybridizaci (EBER-ISH); 3) Vysoká zátěž nádorovými mutacemi (TMB-H): nádorové tkáně budou detekovány sekvenováním celého exomu (WES), se zátěží nádorovými mutacemi ≥12 Muts/Mb; 4) Vysoká nestabilita mikrosatelitů (MSI-H): Nádorová tkáň je testována sekvenováním celého exomu (WES), aby se potvrdila MSI-H pozitivita; 6. alespoň jedna měřitelná léze podle hodnotících kritérií RECIST 1.1; 7. očekávané přežití ≥3 měsíce; 8. Podle kritérií Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (část 11.2 Příloha 2) je skóre stavu výkonnosti 0 nebo 1; 9. Dobrá funkce orgánů:

1. Hematologie (žádná krevní transfuze nebo faktor stimulující kolonie a trombopoetin 14 dní před prvním podáním studovaného léku) Počet neutrofilů ≥1,5×109/l; počet trombocytů ≥ 100 x 109/l; Hemoglobin>90 g/l;
2. Funkce ledvin Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce (část 11.6 Příloha 6) nebo praxe na místě ≥ 50 ml/min;
3. Funkce jater Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo ≤ 3 x ULN (pacienti se známou Gilbertovou chorobou); ALT/AST≤3 x ULN (bez jaterních metastáz) nebo ≤5 x ULN (v případě jaterních metastáz); alkalická fosfatáza ≤ 3 x ULN (bez jaterních a kostních metastáz) nebo ≤ 5 x ULN (v případě metastáz v játrech nebo kostech); albumin > 30 g/l;
4. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.

10. Nežádoucí příhody a/nebo komplikace způsobené jakoukoli předchozí léčbou, včetně chirurgického zákroku nebo radioterapie, byly plně zmírněny a musí být zmírněny na stupeň 0 nebo 1 [podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Národního institutu pro rakovinu 5,0)]; s výjimkou alopecie/pigmentace jakéhokoli stupně a dlouhodobé toxicity způsobené jinou léčbou, kterou nelze obnovit a podle úsudku zkoušejícího neovlivňuje podávání studovaného léku/complianci a bezpečnost pacienta; 11. Do 7 dnů před první dávkou musí ženy ve fertilním věku potvrdit, že sérový těhotenský test je negativní, a souhlasit s použitím účinných antikoncepčních opatření během užívání studovaného léku a do 60 dnů po poslední dávce. Žena ve fertilním věku je v tomto protokolu definována jako sexuálně zralá žena, která:

1. Žádná hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie,
2. Spontánní menopauza netrvá 24 po sobě jdoucích měsíců (amenorea po léčbě rakoviny a nevylučuje plodnost) (t.j. menstruace kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců).

Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během užívání studovaného léku a do 60 dnů po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

1. S patologicky diagnostikovaným spinocelulárním karcinomem nebo sarkomem nebo nediferencovaným karcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce;
2. Pacienti s nekrotickými lézemi, u kterých zkoušející usoudil, že mají riziko masivního krvácení;
3. Symptomatická komprese míchy nebo neléčení pacienti, u kterých se očekává, že budou mít příznaky komprese míchy; nebo u dříve diagnostikované a léčené komprese míchy neexistuje žádný důkaz, že onemocnění je klinicky stabilní po dobu ≥4 týdnů před prvním podáním studovaného léku; 1) Pacienti s asymptomatickou kompresí míchy indikovanou zobrazením, která je odborníky hodnocena jako stabilní, pokud léčba komprese míchy není dočasně nutná;
4. Špatně kontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující pravidelnou drenáž;
5. Doprovázeno těžkými peritoneálními metastázami, projevujícími se hlavně jako: klinicky významná střevní obstrukce; střední až velké množství ascitu; baryový klystýr odhalil stenózu tenkého střeva;
6. Špatně kontrolovaná bolest související s nádorem; 1)U pacientů vyžadujících analgetika musí být léčba před účastí ve studii na stabilní dávce; 2) Symptomatické léze vhodné pro paliativní radioterapii (např. kostní metastázy nebo metastázy vedoucí k poranění nervu) by měly být léčeny před zařazením; 3) Před zařazením do studie by měla být v případě potřeby zvážena lokální léčba asymptomatických metastatických lézí, které mohou způsobit funkční deficit nebo nezvladatelnou bolest v důsledku dalšího růstu (např. aktuální epidurální metastázy, které nejsou spojeny s kompresí míchy);
7. Aktivní nebo neléčené metastázy do CNS, jak byly stanoveny pomocí počítačové tomografie (CT) nebo vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) během screeningu a předchozího zobrazovacího vyšetření; 1) Pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu metastáz do CNS, u nichž zobrazovací vyšetření během screeningového období prokázalo stabilitu po dobu ≥ 4 týdnů a ukončili systémovou hormonální terapii (prednison nebo jiné hormony se stejnou účinností v dávce > 10 mg/den) po dobu ≥4 týdnů před prvním podáním studovaného léku se může studie zúčastnit;
8. Pacienti s anamnézou karcinomatózní meningitidy;

9. Pacienti s úbytkem hmotnosti o více než 10 % během 2 měsíců před podpisem formuláře informovaného souhlasu;

   Kritéria vyloučení pro souběžná jiná onemocnění nebo doprovodné stavy:

10. Pacienti s jinými zhoubnými nádory kromě karcinomu žaludku (s výjimkou vyléčeného karcinomu děložního hrdla in situ, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty s radikální léčbou, duktálního karcinomu in situ s radikální léčbou) do 5 let před prvním podáním studovaného léku;
11. Do 28 dnů před prvním podáním studijního léku proběhnou další velké chirurgické zákroky s výjimkou diagnózy rakoviny žaludku nebo se očekává, že během studie budou provedeny velké chirurgické zákroky, pokud výzkumníci a specialisté neposoudí, že se plně zotavili z komplikací velkých chirurgických zákroků;
12. Klinicky významné základní zdravotní stavy (např. dušnost, zápal plic, pankreatitida, špatně kontrolovaný diabetes, aktivní nebo špatně kontrolovaná infekce, zneužívání drog nebo alkoholu nebo psychiatrické poruchy), které podle názoru zkoušejícího mohou ovlivnit podávání studovaného léku a dodržování protokolu ;
13. Přítomnost závažných neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně demence a epileptických záchvatů;
14. trpíte periferní neuropatií NCI-CTCAE ≥2. stupně;
15. Těhotné nebo kojící pacientky;
16. Pacienti se závažnými kardiovaskulárními onemocněními, jako je srdeční onemocnění funkční třídy II podle New York Heart Association (NYHA) nebo vyšší (viz oddíl 11.5 Příloha 5), ​​infarkt myokardu během 3 měsíců před prvním podáním hodnoceného léku, špatně kontrolovaná arytmie nebo nestabilní angina pectoris;

1) Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí být léčeni optimalizovaným stabilním léčebným režimem podle uvážení ošetřujícího lékaře a po konzultaci s kardiologem, as odpovídající;

Kritéria vyloučení léků:

17. Předchozí anamnéza přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky nebo kteroukoli složku přípravku Toripalimab Injection (JS001); 18. Předchozí léčba cílená na receptor PD-1 nebo jeho ligand PD-L1 nebo receptor proteinu 4 asociovaného s cytotoxickými T-lymfocyty (CTLA4); 19. Účastnil se nebo plánoval účast v jiných intervenčních studiích během 4 týdnů před prvním podáním studijního léku.

20. Léčba systémovými imunostimulačními léčivy (včetně, aniž by byl výčet omezující, interferonu nebo IL-2) během 2 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před prvním podáním studovaného léčiva; 21. Přijaté systémové kortikosteroidy (> 10 mg/den ekvivalentní léku prednisonu) nebo jiná systémová imunosupresiva (včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a léků proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před prvním podávání studovaného léku ;

1. Jsou povoleny topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy;
2. Pacienti, kteří dostávají akutní nízké dávky systémových imunosupresivních činidel (např. jedna dávka dexamethasonu na nevolnost), mohou být zařazeni po projednání a schválení lékařským monitorem;
3. Pacienti, kteří potřebují výchozí a následné vyšetření nádoru MRI/CT, ​​mohou použít profylaxi steroidy, pokud mají předchozí alergické reakce na intravenózní kontrastní látky.
4. Jsou povoleny inhalační kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc, mineralokortikoidy (např. fludrokortizon) pro ortostatickou hypotenzi a nízké dávky kortikosteroidů pro udržovací léčbu adrenokortikální insuficience;

Kritéria vyloučení pro zvláštní imunitní stav:

22. Anamnéza autoimunitních onemocnění, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barův syndrom skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida (viz oddíl 11.7, dodatek 7 pro podrobnější seznam autoimunitních onemocnění);

1. Do této studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou na stabilních dávkách substituce hormonů štítné žlázy;
2. Do této studie jsou vhodní pacienti s diabetem 1. typu kontrolovaným stabilním inzulínovým režimem; 23. Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů; 24. Jakákoli živá vakcína (např. vakcíny proti infekčním onemocněním, jako je vakcína proti chřipce, vakcína proti planým neštovicím atd.) během 4 týdnů (28 dní) před prvním podáním studovaného léku; 25. Aktivní infekce, včetně tuberkulózy (klinická diagnóza včetně klinické anamnézy, fyzikálního vyšetření a zobrazovacích nálezů, stejně jako testy na TBC podle místní lékařské rutiny), hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní protilátky HIV);

1)U pacientů, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg+) a/nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb+), se vyžaduje test na deoxyribonukleovou kyselinu viru hepatitidy B (HBV DNA). Pokud je počet kopií HBV DNA ˂1000 cps/ml nebo nižší než spodní hranice detekovatelné hodnoty v místě studie, pacienti se mohou této studie zúčastnit; 2) U pacientů, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV Ab+), se vyžaduje test HCV RNA a jsou způsobilí pro tuto studii pouze v případě, že jsou negativní na HCV RNA (definováno jako pod spodní hranicí detekovatelné hodnoty v místě studie ); 26. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, polékové pneumonie, organizované pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans), idiopatické pneumonie nebo známky aktivní pneumonie na CT hrudníku při screeningu.