Een onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van toripalimab-injectie bij de behandeling van recidiverende of gemetastaseerde maag- of gastro-oesofageale overgangsadenocarcinomen die ten minste twee eerdere therapielijnen hebben gefaald en positieve specifieke markers zijn

1. Patiënten nemen vrijwillig deel aan dit onderzoek na volledige geïnformeerde toestemming en ondertekenen een schriftelijk toestemmingsformulier; 2. Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar op het moment van ondertekening geïnformeerde toestemming; 3. Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang; 4. Ziekteprogressie na ten minste twee eerdere behandelingslijnen voor recidiverend of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang:

1. Eerstelijnsbehandeling moet een combinatieregime zijn van twee of meer geneesmiddelen voor chemotherapie en er treedt progressie van de ziekte op; of metastasen op afstand of lokaal recidief binnen 6 maanden na voltooiing van radicale neoadjuvante chemotherapie of adjuvante chemotherapie (of chemoradiotherapie) op basis van op platina gebaseerde combinatiechemotherapie, die kan worden beschouwd als progressie na eerstelijnsbehandeling;
2. Tweedelijnsbehandeling omvat maar is niet beperkt tot chemotherapie, anti-angiogene therapie en er treedt ziekteprogressie op;
3. Patiënten waarvan bekend is dat ze HER2-positief zijn, hebben behandeling met goedgekeurde anti-HER2-gerichte middelen nodig.
4. Het interval tussen het einde van de systemische behandeling en de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel is ten minste 4 weken (de wash-outperiode van orale fluorouracil-geneesmiddelen is 2 weken); 5. Eerdere tumormonsters of biopsiemonsters van vers tumorweefsel kunnen worden verstrekt, en elk van de volgende biomarkers wordt positief bevestigd door het centrale laboratorium:

1)PD-L1-positief: gedefinieerd als PD-L1-kleuring positief bij elke intensiteit in ≥5% tumorcellen (TC) of ≥10% immuuncellen (IC); 2) Epstein-Barr-virus (EBV) positief: gedefinieerd als positief voor EBV-gecodeerde kleine RNA in situ hybridisatie (EBER-ISH); 3) Tumormutatielast hoog (TMB-H): tumorweefsels zullen worden opgespoord door middel van whole exome sequencing (WES), met tumormutatielast ≥12 Muts/Mb; 4)Microsatellite instability-high (MSI-H): Tumorweefsel wordt getest door middel van whole exome sequencing (WES) om MSI-H-positiviteit te bevestigen; 6. minimaal één meetbare laesie volgens beoordelingscriteria RECIST 1.1; 7. verwachte overleving ≥3 maanden; 8. Volgens de criteria van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (paragraaf 11.2 bijlage 2) is de prestatiestatusscore 0 of 1; 9. Goede orgaanfunctie:

1. Hematologie (geen bloedtransfusie of koloniestimulerende factor en trombopoëtine 14 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) Aantal neutrofielen ≥1,5×109/l; Aantal trombocyten≥100×109/L; Hemoglobine≥90 g/L;
2. Nierfunctie Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring aan de hand van de formule van Cockcroft-Gault (paragraaf 11.6 bijlage 6) of praktijk ≥ 50 ml/min;
3. Leverfunctie Bilirubine totaal≤1,5 x ULN of ≤3 x ULN (patiënten met bekende ziekte van Gilbert); ALAT/AST≤3 x ULN (zonder levermetastasen) of ≤5 x ULN (in geval van levermetastasen); Alkalische fosfatase≤3 x ULN (zonder lever- en botmetastasen) of ≤5 x ULN (in geval van lever- of botmetastasen); Albumine≥30 g/L;
4. Stollingsfunctie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.

10. Bijwerkingen en/of complicaties veroorzaakt door een eerdere behandeling, inclusief chirurgie of radiotherapie, zijn volledig verholpen en moeten zijn verholpen tot graad 0 of 1 [volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE 5.0)]; met uitzondering van alopecia/pigmentatie van welke graad dan ook en langdurige toxiciteit veroorzaakt door andere behandelingen, die niet kan worden hersteld en geen invloed heeft op de toediening/naleving van het onderzoeksgeneesmiddel en de veiligheid van de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker; 11. Binnen 7 dagen vóór de eerste dosis moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd bevestigen dat de serumzwangerschapstest negatief is en ermee instemmen effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en binnen 60 dagen na de laatste dosis. Een vrouw die zwanger kan worden wordt in dit protocol gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die:

1. Geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie,
2. Spontane menopauze duurt niet 24 opeenvolgende maanden (amenorroe na behandeling van kanker en sluit vruchtbaarheid niet uit) (d.w.z. menstruatie op enig moment binnen de voorgaande 24 opeenvolgende maanden).

Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en binnen 60 dagen na de laatste dosis.

Uitsluitingscriteria:

1. Met pathologisch gediagnosticeerd plaveiselcelcarcinoom of -sarcoom of ongedifferentieerd carcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang;
2. Patiënten met necrotische laesies, beoordeeld door de onderzoeker als een risico op massale bloeding;
3. Symptomatische compressie van het ruggenmerg, of onbehandelde patiënten die naar verwachting symptomen van compressie van het ruggenmerg zullen hebben; of voor eerder gediagnosticeerde en behandelde compressie van het ruggenmerg, er is geen bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende ≥4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; 1)Patiënten met asymptomatische compressie van het ruggenmerg aangegeven door beeldvorming, die door specialisten als stabiel wordt beoordeeld, tenzij behandeling voor compressie van het ruggenmerg tijdelijk niet nodig is;
4. Slecht gecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die regelmatige drainage vereisen;
5. Vergezeld van ernstige peritoneale metastasen, voornamelijk gemanifesteerd als: klinisch significante darmobstructie; matige tot grote hoeveelheid ascites; bariumklysma onthulde stenose van de dunne darm;
6. Slecht gecontroleerde tumorgerelateerde pijn; 1) Voor patiënten die analgetica nodig hebben, moet de behandeling op een stabiele dosis zijn voorafgaand aan deelname aan de studie; 2) Symptomatische laesies die geschikt zijn voor palliatieve radiotherapie (bijv. botmetastasen of metastasen die leiden tot zenuwbeschadiging) moeten vóór opname worden behandeld; 3) Voorafgaand aan inschrijving moet, indien van toepassing, lokale behandeling worden overwogen van asymptomatische metastatische laesies die functionele uitval of hardnekkige pijn kunnen veroorzaken als gevolg van verdere groei (bijv. huidige epidurale metastasen die niet geassocieerd zijn met compressie van het ruggenmerg);
7. Actieve of onbehandelde CZS-metastasen zoals bepaald door computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) beoordeling tijdens screening en eerdere beeldvormingsbeoordeling; 1)Patiënten die eerder zijn behandeld voor CZS-metastasen, stabiel zijn gebleken gedurende ≥4 weken door beeldvormend onderzoek tijdens de screeningperiode, en zijn gestopt met systemische hormoontherapie (prednison of andere hormonen met gelijke werkzaamheid bij een dosis > 10 mg/dag) gedurende ≥4 weken voordat de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kan deelnemen aan het onderzoek;
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van carcinomateuze meningitis;

9. Patiënten met een gewichtsverlies van meer dan 10% binnen 2 maanden voor ondertekening van het toestemmingsformulier;

   Uitsluitingscriteria voor gelijktijdige andere ziekten of bijkomende aandoeningen:

10. Patiënten met andere kwaadaardige tumoren behalve maagkanker (behalve genezen cervicaal carcinoom in situ, basaal- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker met radicale behandeling, ductaal carcinoom in situ met radicale behandeling) binnen 5 jaar vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
11. Binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel vinden er andere grote operaties plaats, behalve de diagnose van maagkanker, of worden er tijdens de studie grote operaties verwacht, tenzij onderzoekers en specialisten beoordelen dat ze volledig hersteld zijn van de complicaties van een grote operatie;
12. Klinisch significante onderliggende medische aandoeningen (bijv. kortademigheid, longontsteking, pancreatitis, slecht gecontroleerde diabetes, actieve of slecht gecontroleerde infectie, drugs- of alcoholmisbruik of psychiatrische stoornissen) die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en de naleving van het protocol kunnen beïnvloeden ;
13. Aanwezigheid van ernstige neurologische of psychiatrische aandoeningen, waaronder dementie en epileptische aanvallen;
14. NCI-CTCAE ≥graad 2 perifere neuropathie hebben;
15. Zwangere of zogende vrouwelijke patiënten;
16. Patiënten met ernstige cardiovasculaire aandoeningen, zoals hartziekte van de New York Heart Association (NYHA) functionele klasse II of hoger (zie paragraaf 11.5 bijlage 5), myocardinfarct binnen 3 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, slecht gecontroleerde aritmie of onstabiele angina pectoris;

1)Patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of linkerventrikel-ejectiefractie < 50% moeten worden behandeld met een geoptimaliseerd stabiel medisch regime naar goeddunken van de behandelend arts, in overleg met een cardioloog, zoals gepast;

Uitsluitingscriteria voor medicatie:

17. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen of een bestanddeel van Toripalimab Injection (JS001); 18. Eerdere behandeling gericht op de PD-1-receptor of zijn ligand PD-L1 of cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4 (CTLA4)-receptor; 19. Deelgenomen aan of gepland om deel te nemen aan andere interventiestudies binnen 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

20. Behandeling met systemische immunostimulerende geneesmiddelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon of IL-2) binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; 21. Systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalent geneesmiddel) of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactorgeneesmiddelen [anti-TNF]) ontvangen binnen 2 weken vóór de eerste medicijntoediening bestuderen;

1. Topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan;
2. Patiënten die acuut laaggedoseerde systemische immunosuppressiva krijgen (bijv. een enkele dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven na overleg met en goedkeuring door de medische monitor;
3. Patiënten die baseline en follow-up MRI/CT-tumorbeoordeling nodig hebben, kunnen steroïdenprofylaxe gebruiken als ze eerder allergische reacties op intraveneuze contrastmiddelen hebben gehad.
4. Inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor orthostatische hypotensie en laaggedoseerde corticosteroïden voor onderhoudsbehandeling van bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan;

Uitsluitingscriteria voor speciale immuunstatus:

22. Geschiedenis van auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre, multipele sclerose, vasculitis of glomerulonefritis (zie rubriek 11.7, bijlage 7 voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten);

1. Patiënten met auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die stabiele doses schildklierhormoonsubstitutie krijgen, komen in aanmerking voor deze studie;
2. Patiënten met diabetes type 1 die onder controle zijn met een stabiel insulineregime komen in aanmerking voor deze studie; 23. Patiënten met eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie; 24. Elk levend vaccin (bijv. vaccins tegen infectieziekten, zoals griepvaccin, varicellavaccin, enz.) binnen 4 weken (28 dagen) vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; 25. Actieve infectie, inclusief tuberculose (klinische diagnose inclusief klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en beeldvormende bevindingen, evenals tbc-tests volgens lokale medische routine), hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (hiv-antilichaampositief);

1)Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg+) en/of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb+) moeten een hepatitis B-virusdesoxyribonucleïnezuurtest (HBV DNA) ondergaan. Als het aantal HBV-DNA-kopieën ˂1000 cps/ml is, of minder dan de ondergrens van de detecteerbare waarde op de onderzoekslocatie, kunnen de patiënten deelnemen aan dit onderzoek; 2)Patiënten die positief zijn voor hepatitis C-antilichaam (HCV Ab+) moeten een HCV-RNA-test ondergaan en komen alleen in aanmerking voor dit onderzoek als ze negatief zijn voor HCV-RNA (gedefinieerd als onder de ondergrens van detecteerbare waarde op de onderzoekslocatie ); 26. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonie, georganiseerde pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans), idiopathische pneumonie of bewijs van actieve pneumonie op CT-scan van de borst bij screening.