HPV-negatiivisen HNSCC:n induktio- ja ylläpitohoito PARP-estäjillä ja immunoterapia (PRIME)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat molempia sukupuolia, iältään ≥18 vuotta;
2. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus;
3. Primaarinen histologisesti todistettu p16-negatiivinen suuontelon, suunielun, hypofarynxin tai kurkunpään levyepiteelisyöpä, joka voidaan leikata parantavalla tarkoituksella. p16-status arvioidaan HPV-infektion korvikemarkkeriksi vain suunnielun syövissä. p16:n tila arvioidaan käyttämällä CINtec p16 Histology -määritystä (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) vahvalla ja diffuusilla tuma- ja sytoplasmavärjäyksellä vähintään 70 %:ssa soluista, joita käytettiin positiivisuuden rajapisteenä.
4. Kliininen vaihe III-IV(M0) AJCC:n vaiheistusjärjestelmän VIII painoksen mukaisesti; uusiutuva/metastaattinen HNSCC tai aiemmin paikallisilla tai systeemisillä hoidoilla hoidettu HNSCC eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.
5. Suorituskykytila ​​ECOG 0-1;
6. Tuoreen kasvainkudoksen saatavuus koepalan kautta ja tarjotaan tutkimustarkoituksiin;
7. Valmis antamaan veri- ja sylkinäytteitä tutkimustarkoituksiin;
8. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen puuttuminen (paitsi ei-melanoomaiset ihosyövät ja seuraavat in situ -syövät: virtsarakon, mahalaukun, ruokatorven, paksusuolen, kohdun limakalvon, kohdunkaulan/dysplasia, melanooma tai rintasyöpä), ellei täydellistä remissiota ole saavutettu vähintään 2 vuotta ennen opiskella pääsyä JA lisäterapiaa ei tarvita tutkimusjakson aikana;
9. Potilaalla on riittävä elinten ja luuytimen toiminta (absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500, hemoglobiini ≥ 9,0 grammaa/desilitra (g/dl), verihiutaleiden määrä ≥ 100 000, kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​kertaa laitoksen normaalin yläraja, AST/SSPGT ja ALT/SSPGOT 2,5 kertaa normaalin yläraja, albumiini ≥ 2,0 g/dl, seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 millilitraa minuutissa (mL/min) Cockroft-Gault-kaavan tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän mukaan );
10. Potilaan on kyettävä nielemään tutkimuslääkettä;
11. Osallistujan on suostuttava olemaan luovuttamatta verta tutkimuksen aikana tai 90 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen;

12. Naispuolisella osallistujalla on negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, jos hän on hedelmällisessä iässä, ja hän suostuu käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää seulonnasta 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, tai hän ei ole raskaana. Lapsettomuus määritellään seuraavasti (muista kuin lääketieteellisistä syistä):

    • ≥45-vuotias ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen
    • Potilailla, joilla on ollut amenorreaa alle 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoiston leikkausta, on oltava follikkelia stimuloivan hormonin arvon postmenopausaalisella alueella seulonnan arvioinnissa
    • Kohdunpoiston, kahdenvälisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasoluligaatio on vahvistettava lääketieteellisillä asiakirjoilla varsinaisesta toimenpiteestä, muuten potilaan on oltava valmis käyttämään riittävää estemenetelmää koko tutkimuksen ajan seulontakäynnistä alkaen 180 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Katso kohdasta 3.3 luettelo hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä. Tiedot on kerättävä asianmukaisesti sivuston lähdeasiakirjoihin. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on vakiintunut ja suositeltu ehkäisymenetelmä potilaalle.
13. Osallistujan on suostuttava olemaan imettämättä tutkimuksen aikana tai 90 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen;
14. Miespuolinen osallistuja suostuu käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää (kohta 3.3 luettelo hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä) alkaen ensimmäisestä tutkimusannoksesta 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on vakiintunut ja suositeltu ehkäisymenetelmä potilaalle;
15. Osallistujan on kyettävä ymmärtämään tutkimusmenettelyt ja suostumaan osallistumaan tutkimukseen antamalla kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. potilaalla on uusiutuva/metastaattinen sairaus;
2. Potilas, jolla on paikallisesti edennyt sairaus, jota ei voida hoitaa parantavalla leikkauksella;
3. Potilas on saanut aiemmin paikallista tai systeemistä hoitoa HNSCC:hen;
4. Potilas, jolla on p16/HPV-positiivinen HNSCC;
5. Potilas, jolla on sinonasaalinen, nenäontelo- tai nenänielun syöpä;
6. Potilas, jolla on niskasairaus ja tuntematon primaarinen kasvainkohta;
7. Potilasta ei saa osallistua samanaikaisesti interventiotutkimukseen.
8. Potilaalle ei saa olla tehty suurta leikkausta ≤3 viikkoa ennen protokollahoidon aloittamista ja potilaan on oltava toipunut kaikista kirurgisista vaikutuksista.
9. Osallistuja ei saa olla saanut tutkimushoitoa ≤ 4 viikkoon tai aikavälillä, joka on alle vähintään 5 tutkittavan aineen puoliintumisaikaa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen protokollahoidon aloittamista;
10. Osallistuja on saanut sädehoitoa, joka kattaa > 20 % luuytimestä 2 viikon sisällä; tai mikä tahansa sädehoito 1 viikon sisällä ennen protokollahoidon päivää 1;
11. Osallistujalla ei saa olla tunnettua yliherkkyyttä niraparibin ja TSR-042:n aineosille tai apuaineille;
12. Osallistuja ei saa olla saanut verensiirtoa (verihiutaleita tai punasoluja) ≤ 4 viikkoa ennen protokollahoidon aloittamista;
13. Osallistuja ei saa olla saanut pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä tai rekombinantti erytropoietiini) neljään viikkoon ennen protokollahoidon aloittamista;
14. Osallistujalla on ollut mikä tahansa aiemmasta kemoterapiasta johtuva 3. tai 4. asteen anemia, neutropenia tai trombosytopenia, joka jatkui yli 4 viikkoa ja liittyi viimeisimpään hoitoon;
15. Osallistujalla ei saa olla tiedossa myelodysplastista oireyhtymää (MDS) tai akuuttia myeloidista leukemiaa (AML);
16. Osallistujalla ei saa olla vakavaa, hallitsematonta sairautta, ei-pahanlaatuista systeemistä sairautta tai aktiivista, hallitsematonta infektiota. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (90 päivän sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimo-oireyhtymä tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen;
17. Osallistujalla ei saa olla tunnettuja, oireellisia aivo- tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä;
18. Potilaalla on esiintynyt ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia aikaisemman immunoterapian yhteydessä, lukuun ottamatta ei-kliinisesti merkittäviä laboratorioarvojen poikkeavuuksia;
19. Osallistujalla on diagnoosi immuunipuutos tai hän on saanut systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen protokollahoidon aloittamista;
20. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, tutkimustuote, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon;
21. Potilaat, joilla on aiempia pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä ja seuraavat in situ -syövät: virtsarakon, mahalaukun, ruokatorven, paksusuolen, kohdun limakalvon, kohdunkaulan/dysplasia, melanooma tai rintasyöpä), ellei täydellistä remissiota ole saavutettu vähintään 2 vuotta ennen tutkimukseen pääsy JA lisäterapiaa ei tarvita tutkimusjakson aikana;
22. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes mellitus, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
23. Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa ilmoittautumisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaava steroidi > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole;
24. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireellinen tai voi häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa;
25. Tunnettu psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsisi yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti;
26. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -infektio (määritelty HBsAg:n ja/tai HBV DNA:n läsnäoloksi), aktiivinen hepatiitti C -infektio (määritelty Hep C RNA:n läsnäoloksi) ja/tai tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV). HIV-potilaita, joilla on normaali CD4-määrä (≥ 200) ja viruskuorma, jota ei voida havaita, ei suljeta pois.
27. Raskaana olevat tai imettävät potilaat. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä negatiivinen raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista. Sekä tähän tutkimukseen osallistuvien miesten että naisten on käytettävä riittäviä ehkäisymenetelmiä kokeen aikana ja 180 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen;
28. Tunnettu sairaus, joka tutkijan mielestä lisäisi tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritsisi turvallisuustulosten tulkintaa;
29. Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista sairauksista, jotka hoitavan tutkijan mielestä saattavat häiritä koehenkilön osallistumista tutkimuksen koko keston ajan.
30. Osallistuja on saanut elävän rokotteen 14 päivän kuluessa protokollahoidon aloittamisesta.