Leczenie indukcyjne i podtrzymujące inhibitorem PARP oraz immunoterapia w HPV-ujemnym HNSCC (PRIME)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci obojga płci, w wieku ≥18 lat;
2. Podpisana świadoma zgoda na piśmie;
3. Pierwotny histologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy p16-ujemny jamy ustnej, części ustnej gardła, gardła dolnego lub krtani, który można poddać operacji z zamiarem wyleczenia. Status p16 będzie oceniany jako zastępczy marker zakażenia HPV tylko w przypadku raka jamy ustnej i gardła. Status p16 zostanie oceniony przy użyciu testu CINtec p16 Histology (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) z silnym i rozproszonym barwieniem jądrowym i cytoplazmatycznym w co najmniej 70% komórek użytych jako punkt odcięcia dla wyniku dodatniego.
4. Stopień zaawansowania klinicznego III-IV(M0) według VIII edycji systemu stopniowania AJCC; nawracający/przerzutowy HNSCC lub wcześniej leczony HNSCC za pomocą terapii miejscowych lub ogólnoustrojowych nie kwalifikuje się do tego badania.
5. Stan wydajności ECOG 0-1;
6. Dostępność świeżej tkanki nowotworowej poprzez biopsję i udostępnienie do celów badawczych;
7. Chęć dostarczenia próbek krwi i śliny do celów badawczych;
8. Brak drugiego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, przełyku, okrężnicy, endometrium, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi), chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata wcześniej do rozpoczęcia badania ORAZ w okresie badania nie jest wymagana żadna dodatkowa terapia;
9. Pacjent ma prawidłową czynność narządów i szpiku (bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500, hemoglobina ≥ 9,0 gram/dl (g/dl), liczba płytek krwi ≥ 100 000, bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy, AST/SGOT i ALT/SPGT ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy w placówce, albumina ≥ 2,0 g/dl, kreatynina w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy w placówce lub klirens kreatyniny ≥ 60 mililitrów na minutę (ml/min) zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta lub lokalną standardową metodą obowiązującą w danej placówce );
10. Pacjent musi być w stanie połknąć badany lek;
11. Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;

12. Uczestniczka ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed przyjęciem badanego leku, jeśli jest w wieku rozrodczym i zgadza się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji od badania przesiewowego do 180 dni po ostatniej dawce badanego leku lub nie może zajść w ciążę. Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

    • ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku
    • U pacjentek, które nie miesiączkowały przez <2 lata i nie miały w wywiadzie histerektomii ani wycięcia jajników, w ocenie przesiewowej wartość hormonu folikulotropowego powinna być w zakresie pomenopauzalnym
    • Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznej procedury, w przeciwnym razie pacjent musi wyrazić wolę stosowania odpowiedniej metody mechanicznej przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Patrz Sekcja 3.3, aby zapoznać się z listą dopuszczalnych metod kontroli urodzeń. Informacje muszą być odpowiednio uchwycone w dokumentach źródłowych witryny. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
13. Uczestnik musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
14. Uczestnik płci męskiej zgadza się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (lista dopuszczalnych metod kontroli urodzeń w punkcie 3.3) począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 180 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji;
15. Uczestnik musi być w stanie zrozumieć procedury badania i wyrazić zgodę na udział w badaniu, przedstawiając pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. pacjent ma nawracającą/przerzutową chorobę;
2. Pacjent z miejscowo zaawansowaną chorobą niekwalifikujący się do operacji z zamiarem wyleczenia;
3. Pacjent był wcześniej leczony miejscowo lub ogólnoustrojowo z powodu HNSCC;
4. Pacjent z p16/HPV dodatnim HNSCC;
5. Pacjent z rakiem zatok przynosowych, jamy nosowej lub nosogardła;
6. Pacjent z SCC w chorobie szyi z nieznaną lokalizacją guza pierwotnego;
7. Pacjent nie może być jednocześnie włączony do interwencyjnego badania klinicznego;
8. Pacjent nie mógł mieć poważnego zabiegu chirurgicznego ≤3 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, a pacjent musiał ustąpić po wszelkich skutkach zabiegu chirurgicznego;
9. Uczestnik nie mógł otrzymać terapii eksperymentalnej ≤ 4 tygodni lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem;
10. Uczestnik przeszedł radioterapię obejmującą >20% szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni; lub jakakolwiek radioterapia w ciągu 1 tygodnia przed Dniem 1 protokołu terapii;
11. Uczestnik nie może mieć znanej nadwrażliwości na składniki lub substancje pomocnicze niraparybu i TSR-042;
12. Uczestnik nie mógł otrzymać transfuzji (płytek krwi lub czerwonych krwinek) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem;
13. Uczestnik nie mógł otrzymywać czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem;
14. Uczestnik miał jakąkolwiek znaną anemię, neutropenię lub małopłytkowość stopnia 3 lub 4 z powodu wcześniejszej chemioterapii, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem;
15. Uczestnik nie może mieć znanej historii zespołu mielodysplastycznego (MDS) ani ostrej białaczki szpikowej (AML);
16. Uczestnik nie może cierpieć na poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową ani aktywną, niekontrolowaną infekcję. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody;
17. Uczestnik nie może mieć znanych, objawowych przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych;
18. u pacjenta wystąpiło zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥ 3 po wcześniejszej immunoterapii, z wyjątkiem nieklinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych;
19. U uczestnika zdiagnozowano niedobór odporności lub zastosowano ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem;
20. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, produkt badawczy, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka;
21. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, przełyku, okrężnicy, endometrium, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi), chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed włączenie do badania ORAZ w okresie badania nie jest wymagana żadna dodatkowa terapia;
22. Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać;
23. Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od włączenia. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawce > 10 mg równoważnej prednizonowi na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej;
24. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem;
25. Znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłoby kolidować ze współpracą z wymogami badania;
26. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako obecność HBsAg i/lub HBV DNA), czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako obecność RNA wirusa Hep C) i/lub rozpoznany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z HIV, którzy mają prawidłową liczbę CD4 (≥ 200) i niewykrywalną miano wirusa, nie są wykluczeni;
27. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego wykonanego w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety włączeni do tego badania muszą stosować odpowiednie barierowe środki kontroli urodzeń w trakcie badania i 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
28. znane schorzenie, które w opinii badacza zwiększyłoby ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podaniem badanego leku lub zakłóciłoby interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa;
29. Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, który w opinii prowadzącego badania badacza może zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania.
30. Uczestnik otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 14 dni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem.