Tratamento de indução e manutenção com inibidor de PARP e imunoterapia em HNSCC HPV-negativo (PRIME)

Critério de inclusão:

1. Pacientes de ambos os sexos, com idade ≥18 anos;
2. Consentimento informado por escrito assinado;
3. Carcinoma espinocelular p16 negativo primário comprovado histologicamente da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe passível de cirurgia com intenção curativa. O status p16 será avaliado como marcador substituto para infecção por HPV apenas para cânceres orofaríngeos. O status do p16 será avaliado usando o ensaio CINtec p16 Histology (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, EUA) com coloração nuclear e citoplasmática forte e difusa em pelo menos 70% das células usadas como ponto de corte para positividade.
4. Estágio clínico III-IV(M0) de acordo com a VIII edição do sistema de estadiamento AJCC; HNSCC recorrente/metastático, ou HNSCC previamente tratado com terapias locais ou sistêmicas, não são elegíveis para este estudo.
5. Estado de desempenho ECOG 0-1;
6. Disponibilidade de tecido tumoral fresco via biópsia e fornecido para fins de estudo;
7. Disposto a fornecer amostras de sangue e saliva para fins de estudo;
8. Ausência de uma segunda malignidade (exceto câncer de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, esôfago, cólon, endométrio, cervical/displasia, melanoma ou mama), a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes para entrar no estudo E nenhuma terapia adicional é necessária durante o período do estudo;
9. O paciente tem função de órgão e medula adequada (contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500, hemoglobina ≥ 9,0 gramas/decilitro (g/dL), contagem de plaquetas ≥ 100.000, bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior normal da instituição, AST/SGOT e ALT/SPGT ≤ 2,5 vezes o limite superior normal da instituição, albumina ≥ 2,0 g/dL, creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior normal da instituição ou depuração da creatinina ≥ 60 mililitros por minuto (mL/min) de acordo com a fórmula de Cockroft-Gault ou método padrão institucional local );
10. O paciente deve ser capaz de engolir o medicamento do estudo;
11. O participante deve concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo;

12. A participante do sexo feminino tem um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo, se tiver potencial para engravidar e concordar em usar um método anticoncepcional adequado desde a triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo, ou se não tiver potencial para engravidar. A possibilidade de não engravidar é definida da seguinte forma (por razões que não sejam médicas):

    • ≥45 anos de idade e não teve menstruação por >1 ano
    • Pacientes amenorréicas por <2 anos sem história de histerectomia e ooforectomia devem ter um valor de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem
    • Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, a paciente deve estar disposta a usar um método de barreira adequado durante todo o estudo, começando com a visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. Consulte a Seção 3.3 para obter uma lista de métodos anticoncepcionais aceitáveis. As informações devem ser capturadas adequadamente nos documentos de origem do site. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.
13. A participante deve concordar em não amamentar durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo;
14. O participante do sexo masculino concorda em usar um método contraceptivo adequado (Seção 3.3 para obter uma lista de métodos anticoncepcionais aceitáveis) começando com a primeira dose do tratamento do estudo até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente;
15. O participante deve ser capaz de entender os procedimentos do estudo e concordar em participar do estudo, fornecendo consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem doença recorrente/metastática;
2. Paciente com doença localmente avançada não passível de cirurgia com intenção curativa;
3. O paciente recebeu tratamento local ou sistêmico anterior para HNSCC;
4. Paciente com HNSCC p16/HPV positivo;
5. Paciente com câncer nasossinusal, cavidade nasal ou nasofaringe;
6. Paciente com CEC em doença cervical com tumor primário desconhecido;
7. O paciente não deve estar simultaneamente inscrito em um ensaio clínico intervencionista;
8. O paciente não deve ter feito cirurgia de grande porte ≤3 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo e o paciente deve ter se recuperado de quaisquer efeitos cirúrgicos;
9. O participante não deve ter recebido terapia experimental ≤ 4 semanas, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for menor, antes de iniciar a terapia de protocolo;
10. O participante fez radioterapia abrangendo >20% da medula óssea em 2 semanas; ou qualquer terapia de radiação dentro de 1 semana antes do Dia 1 da terapia de protocolo;
11. O participante não deve ter hipersensibilidade conhecida ao niraparibe e aos componentes ou excipientes do TSR-042;
12. O participante não deve ter recebido uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) ≤ 4 semanas antes de iniciar a terapia do protocolo;
13. O participante não deve ter recebido fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo;
14. O participante teve qualquer anemia conhecida de Grau 3 ou 4, neutropenia ou trombocitopenia devido à quimioterapia anterior que persistiu > 4 semanas e estava relacionada ao tratamento mais recente;
15. O participante não deve ter nenhum histórico conhecido de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (AML);
16. O participante não deve ter um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), distúrbio convulsivo grave não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado;
17. O participante não deve ter metástases cerebrais ou leptomeníngeas conhecidas e sintomáticas;
18. O paciente apresentou evento adverso relacionado ao sistema imunológico de grau ≥ 3 com imunoterapia anterior, com exceção de anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas;
19. O participante tem diagnóstico de imunodeficiência ou recebeu terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores ao início da terapia de protocolo;
20. Qualquer quimioterapia concomitante, Produto em Investigação, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer;
21. Indivíduos com malignidades anteriores (exceto câncer de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, esôfago, cólon, endométrio, cervical/displasia, melanoma ou mama), a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes entrada no estudo E nenhuma terapia adicional é necessária durante o período do estudo;
22. Indivíduos com uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever;
23. Indivíduos com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a inscrição. Esteroides inalatórios ou tópicos e esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa;
24. Indivíduos com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas;
25. Transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que interferiria na cooperação com os requisitos do julgamento;
26. Infecção ativa conhecida por Hepatite B (definida como presença de HBsAg e/ou HBV DNA), infecção ativa por hepatite C (definida como presença de Hep C RNA) e/ou Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) conhecido. Pacientes com HIV que apresentam contagem normal de CD4 (≥ 200) e carga viral indetectável não são excluídos;
27. Pacientes grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo realizado até 72 horas antes do início do tratamento. Tanto os homens quanto as mulheres inscritos neste estudo devem usar medidas anticoncepcionais de barreira adequadas durante o curso do estudo e 180 dias após a última dose do tratamento do estudo;
28. Condição médica conhecida que, na opinião do investigador, aumentaria o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança;
29. Histórico ou evidência atual de qualquer condição que, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, possa interferir na participação do sujeito durante todo o estudo.
30. O participante recebeu uma vacina viva dentro de 14 dias após o início da terapia de protocolo.