Индукционная и поддерживающая терапия ингибитором PARP и иммунотерапия при ВПЧ-отрицательном ПРГШ (PRIME)

Критерии включения:

1. Пациенты обоих полов в возрасте ≥18 лет;
2. Подписанное письменное информированное согласие;
3. Первичный гистологически подтвержденный p16-негативный плоскоклеточный рак полости рта, ротоглотки, гортаноглотки или гортани, поддающийся хирургическому лечению с лечебной целью. Статус p16 будет оцениваться как суррогатный маркер инфекции ВПЧ только для рака ротоглотки. Статус p16 будет оцениваться с использованием гистологического анализа CINtec p16 (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) с сильным и диффузным ядерным и цитоплазматическим окрашиванием не менее 70% клеток, используемых в качестве точки отсечения для положительного результата.
4. Клиническая стадия III-IV(M0) по VIII редакции системы стадирования AJCC; рецидивирующий / метастатический HNSCC или ранее леченный HNSCC с помощью местной или системной терапии не подходят для этого исследования.
5. Состояние производительности ECOG 0-1;
6. Наличие свежей опухолевой ткани через биопсию и для целей исследования;
7. Готовы предоставить образцы крови и слюны для исследовательских целей;
8. Отсутствие второго злокачественного новообразования (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: рака мочевого пузыря, желудка, пищевода, толстой кишки, эндометрия, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы), если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до этого. для поступления на учебу И не требуется дополнительной терапии в течение периода обучения;
9. У пациента адекватная функция органов и костного мозга (абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, количество тромбоцитов ≥ 100 000, общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы учреждения, АСТ/СГОТ и АЛТ/СПГТ ≤ 2,5-кратный верхний предел нормы учреждения, альбумин ≥ 2,0 г/дл, креатинин сыворотки ≤ 1,5-кратного превышения верхнего предела нормы учреждения или клиренс креатинина ≥ 60 миллилитров в минуту (мл/мин) в соответствии с формулой Кокрофта-Голта или местным стандартным методом учреждения );
10. Пациент должен быть в состоянии проглотить исследуемый препарат;
11. Участник должен согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата;

12. Женщина-участница имеет отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата, если она обладает детородным потенциалом и соглашается использовать адекватный метод контрацепции с момента скрининга в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или если она не имеет детородного потенциала. Недетородный потенциал определяется следующим образом (не по медицинским показаниям):

    • Возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 1 года
    • Пациенты с аменореей в течение <2 лет без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе должны иметь значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке.
    • После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае пациент должен быть готов использовать адекватный барьерный метод на протяжении всего исследования, начиная со скринингового визита и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. См. Раздел 3.3 для получения списка допустимых методов контроля над рождаемостью. Информация должна быть надлежащим образом отражена в исходных документах сайта. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.
13. Участник должен согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата;
14. Участник мужского пола соглашается использовать адекватный метод контрацепции (раздел 3.3 для списка приемлемых методов контроля над рождаемостью), начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленный и предпочтительный метод контрацепции для пациента;
15. Участник должен быть в состоянии понять процедуры исследования и дать согласие на участие в исследовании, предоставив письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. У пациента рецидивирующее/метастатическое заболевание;
2. Пациент с местнораспространенным заболеванием, не поддающимся хирургическому вмешательству с лечебной целью;
3. Пациент ранее получал местное или системное лечение ПРГШ;
4. Пациент с p16/HPV-положительным HNSCC;
5. Пациент с синоназальным раком, раком полости носа или носоглотки;
6. Пациент с плоскоклеточным раком шеи с неизвестной локализацией первичной опухоли;
7. Пациент не должен быть одновременно включен в интервенционное клиническое исследование;
8. Пациент не должен был переносить серьезное хирургическое вмешательство ≤3 недель до начала терапии по протоколу, и пациент должен оправиться от каких-либо хирургических последствий;
9. Участник не должен получать исследуемую терапию в течение ≤ 4 недель или в течение временного интервала менее 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что короче, до начала терапии по протоколу;
10. Участник прошел лучевую терапию, охватывающую > 20% костного мозга в течение 2 недель; или любую лучевую терапию в течение 1 недели до 1-го дня протокольной терапии;
11. У участника не должно быть известной гиперчувствительности к нирапарибу и компонентам или вспомогательным веществам TSR-042;
12. Участник не должен получать переливание (тромбоциты или эритроциты) ≤ 4 недель до начала терапии по протоколу;
13. Участник не должен получать колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала терапии по протоколу;
14. У участника была известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась > 4 недель и была связана с самым последним лечением;
15. Участник не должен иметь в анамнезе миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ);
16. У участника не должно быть серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, доброкачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или любое психическое расстройство, при котором невозможно получить информированное согласие;
17. У участника не должно быть известных симптоматических метастазов в головной мозг или лептоменингеальные метастазы;
18. У пациента наблюдалось иммунозависимое нежелательное явление ≥ 3 степени тяжести на фоне предшествующей иммунотерапии, за исключением неклинически значимых лабораторных отклонений;
19. Участник имеет диагноз иммунодефицита или получал системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до начала терапии по протоколу;
20. Любая одновременная химиотерапия, Исследовательский продукт, биологическая или гормональная терапия для лечения рака;
21. Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, пищевода, толстой кишки, эндометрия, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы), если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до запись в исследование И не требуется дополнительной терапии в течение периода исследования;
22. Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера;
23. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после регистрации. Ингаляционные или местные стероиды, а также стероиды для замены надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания;
24. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с наркотиками;
25. Известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать сотрудничеству в выполнении требований судебного разбирательства;
26. Известная активная инфекция гепатита В (определяемая как наличие HBsAg и/или ДНК ВГВ), активная инфекция гепатита С (определяемая как наличие РНК гепатита С) и/или известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты с ВИЧ с нормальным числом CD4 (≥ 200) и неопределяемой вирусной нагрузкой не исключаются;
27. Беременные или кормящие пациенты. Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность в течение 72 часов до начала лечения. Как мужчины, так и женщины, включенные в это исследование, должны использовать адекватные барьерные меры контрацепции в ходе исследования и через 180 дней после последней дозы исследуемого препарата;
28. Известное заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или помешать интерпретации результатов по безопасности;
29. История или текущие доказательства любого состояния, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать участию субъекта на протяжении всего испытания.
30. Участник получил живую вакцину в течение 14 дней после начала протокольной терапии.