Indukční a udržovací léčba pomocí inhibitoru PARP a imunoterapie u HPV-negativní HNSCC (PRIME)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti obou pohlaví ve věku ≥18 let;
2. Podepsaný písemný informovaný souhlas;
3. Primárně histologicky prokázaný p16 negativní spinocelulární karcinom dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu nebo hrtanu vhodný k operaci s kurativním záměrem. Stav p16 bude hodnocen jako zástupný marker pro HPV infekci pouze pro orofaryngeální karcinomy. Stav p16 bude hodnocen pomocí testu CINtec p16 Histology (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) se silným a difúzním nukleárním a cytoplazmatickým barvením u nejméně 70 % buněk použitých jako hraniční bod pro pozitivitu.
4. Klinické stadium III-IV(M0) podle VIII edice stagingového systému AJCC; recidivující/metastatické HNSCC nebo dříve léčené HNSCC lokálními nebo systémovými terapiemi nejsou pro tuto studii způsobilé.
5. Stav výkonu ECOG 0-1;
6. dostupnost čerstvé nádorové tkáně prostřednictvím biopsie a poskytované pro studijní účely;
7. Ochota poskytnout vzorky krve a slin pro studijní účely;
8. Nepřítomnost druhého zhoubného nádoru (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a následujících in situ zhoubných nádorů: močového měchýře, žaludku, jícnu, tlustého střeva, endometria, cervikální/dysplazie, melanomu nebo prsu), pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před ke vstupu do studia A během doby studia není nutná žádná další terapie;
9. Pacient má přiměřenou funkci orgánů a kostní dřeně (absolutní počet neutrofilů ≥ 1500, hemoglobin ≥ 9,0 gramů/decilitr (g/dl), počet krevních destiček ≥ 100 000, celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu stanoveného institucí, AST/SGOT a ALT/SPG 2,5násobek ústavní horní hranice normálu, albumin ≥ 2,0 g/dl, sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu nebo clearance kreatininu ≥ 60 mililitrů za minutu (ml/min) podle Cockroft-Gaultova vzorce nebo místní institucionální standardní metody );
10. Pacient musí být schopen spolknout studovaný lék;
11. Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby;

12. Účastnice má negativní sérový těhotenský test do 72 hodin před užitím studijní léčby, pokud je ve fertilním věku, a souhlasí s použitím adekvátní metody antikoncepce od screeningu do 180 dnů po poslední dávce studované léčby nebo je v nefertilním věku. Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

    • ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
    • Pacientky, které měly amenoreu po dobu < 2 let bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningovém vyšetření hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí
    • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy skutečného výkonu, jinak musí být pacient ochoten používat adekvátní bariérovou metodu po celou dobu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 180 dní po poslední dávce studijní léčby. Viz část 3.3 pro seznam přijatelných metod antikoncepce. Informace musí být správně zachyceny ve zdrojových dokumentech webu. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
13. Účastník musí souhlasit s tím, že nebude kojit během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby;
14. Mužský účastník souhlasí s tím, že bude používat adekvátní metodu antikoncepce (oddíl 3.3 se seznamem přijatelných metod antikoncepce) počínaje první dávkou studované léčby po dobu 180 dnů po poslední dávce studované léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce;
15. Účastník musí být schopen porozumět postupům studie a souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má recidivující/metastatické onemocnění;
2. Pacient s lokálně pokročilým onemocněním, který není vhodný pro operaci s léčebným záměrem;
3. Pacient již dříve podstoupil lokální nebo systémovou léčbu HNSCC;
4. pacient s p16/HPV pozitivní HNSCC;
5. Pacient s rakovinou sinonazální, nosní dutiny nebo nosohltanu;
6. Pacient s SCC na onemocnění krku s neznámou lokalizací primárního nádoru;
7. Pacient nesmí být současně zařazen do intervenčního klinického hodnocení;
8. Pacient nesmí mít větší chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před zahájením protokolární terapie a pacient se musí zotavit z jakýchkoli chirurgických následků;
9. Účastník nesmí před zahájením protokolární terapie dostávat hodnocenou terapii ≤ 4 týdny nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů hodnocené látky, podle toho, co je kratší;
10. Účastník podstoupil radiační terapii zahrnující > 20 % kostní dřeně během 2 týdnů; nebo jakákoli radiační terapie během 1 týdne před 1. dnem protokolární terapie;
11. Účastník nesmí mít známou přecitlivělost na složky nebo pomocné látky niraparib a TSR-042;
12. Účastník nesměl dostat transfuzi (krevní destičky nebo červené krvinky) ≤ 4 týdny před zahájením protokolární terapie;
13. Účastník nesmí dostat faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie;
14. Účastník měl jakoukoli známou anémii 3. nebo 4. stupně, neutropenii nebo trombocytopenii v důsledku předchozí chemoterapie, která přetrvávala > 4 týdny a souvisela s poslední léčbou;
15. Účastník nesmí mít v anamnéze myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémii (AML);
16. Účastník nesmí mít závažnou, nekontrolovanou zdravotní poruchu, nezhoubné systémové onemocnění nebo aktivní, nekontrolovanou infekci. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu;
17. Účastník nesmí mít známé, symptomatické mozkové nebo leptomeningeální metastázy;
18. U pacienta se po předchozí imunoterapii vyskytla imunitně podmíněná nežádoucí příhoda ≥ 3. stupně, s výjimkou neklinicky významných laboratorních abnormalit;
19. Účastník má diagnózu imunodeficience nebo podstoupil systémovou steroidní terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie během 7 dnů před zahájením protokolární terapie;
20. Jakákoli souběžná chemoterapie, zkoumaný produkt, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny;
21. Subjekty s předchozími malignitami (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a následujících in situ zhoubných nádorů: močového měchýře, žaludku, jícnu, tlustého střeva, endometria, cervikální/dysplazie, melanomu nebo prsu), pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstup do studie A během doby studia není vyžadována žádná další terapie;
22. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou zapsat;
23. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zařazení. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroid > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění;
24. Subjekty s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s drogou;
25. Známá psychiatrická porucha nebo porucha související s užíváním návykových látek, která by narušovala spolupráci s požadavky studie;
26. Známá aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako přítomnost HBsAg a/nebo HBV DNA), aktivní infekce hepatitidy C (definovaná jako přítomnost Hep C RNA) a/nebo známý virus lidské imunodeficience (HIV). Pacienti s HIV, kteří mají normální počet CD4 (≥ 200) a nedetekovatelnou virovou zátěž, nejsou vyloučeni;
27. Těhotné nebo kojící pacientky. U žen ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test do 72 hodin před zahájením léčby. Muži i ženy zahrnutí do této studie musí v průběhu studie a 180 dní po poslední dávce studijní léčby používat adekvátní bariérová antikoncepční opatření;
28. Známý zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo by narušoval interpretaci výsledků bezpečnosti;
29. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, který by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího mohl narušovat účast subjektu po celou dobu trvání studie.
30. Účastník dostal živou vakcínu do 14 dnů od zahájení protokolární terapie.