Trattamento di induzione e mantenimento con inibitore di PARP e immunoterapia nell'HNSCC HPV-negativo (PRIME)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di entrambi i sessi, di età ≥18 anni;
2. Consenso informato scritto firmato;
3. Carcinoma a cellule squamose primitivo p16 negativo del cavo orale, orofaringe, ipofaringe o laringe, istologicamente provato, suscettibile di intervento chirurgico con intento curativo. Lo stato di p16 sarà valutato come marker surrogato per l'infezione da HPV solo per i tumori orofaringei. Lo stato di p16 sarà valutato utilizzando il test CINtec p16 Histology (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) con colorazione nucleare e citoplasmatica forte e diffusa in almeno il 70% delle cellule utilizzate come punto di soglia per la positività.
4. Stadio clinico III-IV(M0) secondo l'VIII edizione del sistema di stadiazione AJCC; HNSCC ricorrente/metastatico, o HNSCC precedentemente trattato con terapie locali o sistemiche, non sono eleggibili per questo studio.
5. Performance status ECOG 0-1;
6. Disponibilità di tessuto tumorale fresco tramite biopsia e fornito a scopo di studio;
7. Disponibilità a fornire campioni di sangue e saliva per motivi di studio;
8. Assenza di un secondo tumore maligno (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, esofago, colon, endometrio, cervicale/displasia, melanoma o mammella) a meno che non sia stata ottenuta una remissione completa almeno 2 anni prima per studiare l'ingresso E non è richiesta alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio;
9. Il paziente ha un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo (conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500, emoglobina ≥ 9,0 grammi/decilitro (g/dL), conta piastrinica ≥ 100.000, bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore normale dell'istituto, AST/SGOT e ALT/SPGT ≤ 2,5 volte il limite superiore normale istituzionale, albumina ≥ 2,0 g/dL, creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore istituzionale normale o clearance della creatinina ≥ 60 millilitri al minuto (mL/min) secondo la formula di Cockroft-Gault o metodo standard istituzionale locale );
10. Il paziente deve essere in grado di deglutire il farmaco oggetto dello studio;
11. Il partecipante deve accettare di non donare il sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio;

12. La partecipante di sesso femminile ha un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'assunzione del trattamento in studio se in età fertile e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio o è in età non fertile. Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

    • ≥45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per> 1 anno
    • Pazienti amenorreiche da <2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale alla valutazione di screening
    • Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il ​​paziente deve essere disposto a utilizzare un metodo di barriera adeguato durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Vedere la Sezione 3.3 per un elenco di metodi di controllo delle nascite accettabili. Le informazioni devono essere acquisite in modo appropriato all'interno dei documenti di origine del sito. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.
13. - Il partecipante deve accettare di non allattare al seno durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
14. Il partecipante di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (Sezione 3.3 per un elenco di metodi di controllo delle nascite accettabili) a partire dalla prima dose del trattamento in studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente;
15. Il partecipante deve essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha una malattia ricorrente/metastatica;
2. Paziente con malattia localmente avanzata non suscettibile di intervento chirurgico con intento curativo;
3. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento locale o sistemico per HNSCC;
4. Paziente con HNSCC positivo per p16/HPV;
5. Paziente con carcinoma sinusale, della cavità nasale o nasofaringeo;
6. Paziente con SCC su malattia del collo con sito tumorale primario sconosciuto;
7. Il paziente non deve essere contemporaneamente arruolato in uno studio clinico interventistico;
8. Il paziente non deve aver subito un intervento chirurgico maggiore ≤3 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo e il paziente deve essersi ripreso da eventuali effetti chirurgici;
9. - Il partecipante non deve aver ricevuto una terapia sperimentale ≤ 4 settimane, o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più breve, prima di iniziare la terapia del protocollo;
10. - Il partecipante ha subito una radioterapia che comprende> 20% del midollo osseo entro 2 settimane; o qualsiasi radioterapia entro 1 settimana prima del giorno 1 della terapia del protocollo;
11. Il partecipante non deve avere un'ipersensibilità nota ai componenti o agli eccipienti di niraparib e TSR-042;
12. - Il partecipante non deve aver ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo;
13. - Il partecipante non deve aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (p. es., fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia del protocollo;
14. - Il partecipante ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia nota di Grado 3 o 4 a causa di una precedente chemioterapia che persisteva > 4 settimane ed era correlata al trattamento più recente;
15. Il partecipante non deve avere alcuna storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML);
16. Il partecipante non deve avere un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 90 giorni), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato;
17. Il partecipante non deve avere metastasi cerebrali o leptomeningee note, sintomatiche;
18. Il paziente ha manifestato eventi avversi immuno-correlati di grado ≥ 3 con precedente immunoterapia, ad eccezione di anomalie di laboratorio non clinicamente significative;
19. - Il partecipante ha una diagnosi di immunodeficienza o ha ricevuto una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo;
20. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro;
21. Soggetti con precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, esofago, colon, endometrio, cervicale/displasia, melanoma o mammella) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima ingresso nello studio E non è richiesta alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio;
22. Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richieda solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno;
23. - Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'arruolamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica e gli steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva;
24. Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco;
25. Disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti del processo;
26. Infezione attiva nota da epatite B (definita come presenza di HBsAg e/o HBV DNA), infezione attiva da epatite C (definita come presenza di Hep C RNA) e/o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto. Non sono esclusi i pazienti con HIV che hanno una normale conta dei CD4 (≥ 200) e una carica virale non rilevabile;
27. Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo eseguito entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. Sia gli uomini che le donne arruolati in questo studio devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite di barriera durante il corso dello studio e 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
28. Condizione medica nota che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza;
29. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, potrebbe interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata del processo.
30. - Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo entro 14 giorni dall'inizio della terapia del protocollo.