Inductie- en onderhoudsbehandeling met PARP-remmer en immunotherapie bij HPV-negatieve HNSCC (PRIME)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van beide geslachten, ≥18 jaar oud;
2. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming;
3. Primair histologisch bewezen p16-negatief plaveiselcelcarcinoom van de mondholte, orofarynx, hypofarynx of larynx vatbaar voor chirurgie met curatieve bedoeling. p16-status zal alleen worden beoordeeld als surrogaatmarker voor HPV-infectie voor orofaryngeale kankers. p16-status zal worden beoordeeld met behulp van de CINtec p16 histologie-assay (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, VS) met sterke en diffuse nucleaire en cytoplasmatische kleuring in ten minste 70% van de cellen die worden gebruikt als het snijpunt voor positiviteit.
4. Klinisch stadium III-IV(M0) volgens de VIII-editie van het AJCC-stadiëringssysteem; recidiverende/gemetastaseerde HNSCC, of ​​eerder behandelde HNSCC met lokale of systemische therapieën, komen niet in aanmerking voor deze studie.
5. Prestatiestatus ECOG 0-1;
6. Beschikbaarheid van vers tumorweefsel via biopsie en verstrekt voor studiedoeleinden;
7. Bereid om bloed- en speekselmonsters te verstrekken voor studiedoeleinden;
8. Afwezigheid van een tweede maligniteit (behalve niet-melanome huidkanker en de volgende in situ kankers: blaas-, maag-, slokdarm-, karteldarm-, endometrium-, baarmoederhals-/dysplasie-, melanoom- of borstkanker), tenzij ten minste 2 jaar eerder een volledige remissie werd bereikt om toegang te krijgen tot de studie EN er is geen aanvullende therapie vereist tijdens de studieperiode;
9. Patiënt heeft een adequate orgaan- en beenmergfunctie (absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500, hemoglobine ≥ 9,0 gram/deciliter (g/dl), aantal bloedplaatjes ≥ 100.000, totaal bilirubine ≤1,5 ​​maal de bovengrens van normaal van de instelling, ASAT/SGOT en ALAT/SPGT ≤ 2,5 maal de institutionele bovengrens van normaal, albumine ≥ 2,0 g/dl, serumcreatinine ≤ 1,5 maal de institutionele bovengrens van normaal of creatinineklaring ≥ 60 milliliter per minuut (ml/min) volgens de Cockroft-Gault-formule, of de lokale institutionele standaardmethode );
10. Patiënt moet studiegeneesmiddel kunnen doorslikken;
11. De deelnemer moet ermee instemmen geen bloed te doneren tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling;

12. Vrouwelijke deelnemer heeft een negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan het nemen van de onderzoeksbehandeling als ze zwanger kan worden en stemt ermee in een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, of is niet vruchtbaar. Niet-vruchtbaar potentieel wordt als volgt gedefinieerd (om andere dan medische redenen):

    • ≥ 45 jaar en > 1 jaar geen menstruatie heeft gehad
    • Patiënten die minder dan 2 jaar amenorroe zijn zonder een voorgeschiedenis van hysterectomie en ovariëctomie, moeten een follikelstimulerend hormoonwaarde hebben in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie
    • Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de patiënt bereid zijn om gedurende het hele onderzoek een geschikte barrièremethode te gebruiken, te beginnen met het screeningsbezoek tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zie rubriek 3.3 voor een lijst met aanvaardbare anticonceptiemethodes. Informatie moet op de juiste manier worden vastgelegd in de brondocumenten van de site. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.
13. De deelnemer moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling;
14. De mannelijke deelnemer stemt ermee in een adequate anticonceptiemethode te gebruiken (paragraaf 3.3 voor een lijst met aanvaardbare anticonceptiemethoden) vanaf de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt;
15. De deelnemer moet de onderzoeksprocedures kunnen begrijpen en ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft terugkerende/gemetastaseerde ziekte;
2. Patiënt met lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor een operatie met curatieve bedoeling;
3. Patiënt is eerder lokaal of systemisch behandeld voor HNSCC;
4. Patiënt met p16/HPV-positieve HNSCC;
5. Patiënt met sinonasale, neusholte- of nasofaryngeale kanker;
6. Patiënt met SCC op nekziekte met onbekende primaire tumorplaats;
7. Patiënt mag niet tegelijkertijd deelnemen aan een interventionele klinische studie;
8. De patiënt mag ≤3 weken voor aanvang van de protocoltherapie geen grote operatie hebben ondergaan en de patiënt moet hersteld zijn van eventuele chirurgische effecten;
9. De deelnemer mag geen onderzoekstherapie ≤ 4 weken hebben gekregen, of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, welke korter is, voordat de protocoltherapie wordt gestart;
10. Deelnemer heeft binnen 2 weken bestraling gehad van >20% van het beenmerg; of enige bestralingstherapie binnen 1 week voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie;
11. De deelnemer mag geen bekende overgevoeligheid hebben voor niraparib en TSR-042-componenten of hulpstoffen;
12. Deelnemer mag geen transfusie (bloedplaatjes of rode bloedcellen) hebben gekregen ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie;
13. De deelnemer mag geen koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie;
14. Deelnemer heeft een bekende graad 3 of 4 anemie, neutropenie of trombocytopenie gehad als gevolg van eerdere chemotherapie die > 4 weken aanhield en verband hield met de meest recente behandeling;
15. De deelnemer mag geen voorgeschiedenis hebben van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML);
16. De deelnemer mag geen ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie hebben. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of elke psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt;
17. Deelnemer mag geen bekende, symptomatische hersen- of leptomeningeale metastasen hebben;
18. Patiënt ervoer ≥ Graad 3 immuungerelateerde bijwerkingen bij eerdere immunotherapie, met uitzondering van niet-klinisch significante laboratoriumafwijkingen;
19. Deelnemer heeft een diagnose van immunodeficiëntie of heeft systemische therapie met corticosteroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de protocoltherapie;
20. Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker;
21. Proefpersonen met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker en de volgende in situ kankers: blaas-, maag-, slokdarm-, colon-, endometrium-, baarmoederhals-/dysplasie-, melanoom- of borstkanker), tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie EN er is geen aanvullende therapie vereist tijdens de studieperiode;
22. Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven;
23. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na inschrijving. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte;
24. Proefpersonen met interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren;
25. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die de samenwerking met de vereisten van het proces zou verstoren;
26. Bekende actieve hepatitis B-infectie (gedefinieerd als aanwezigheid van HBsAg en/of HBV DNA), actieve hepatitis C-infectie (gedefinieerd als aanwezigheid van Hep C RNA) en/of bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV). HIV-patiënten met een normaal CD4-aantal (≥ 200) en een niet-detecteerbare viral load worden niet uitgesloten;
27. Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet binnen 72 uur voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest worden uitgevoerd. Zowel mannen als vrouwen die aan dit onderzoek deelnemen, moeten tijdens het verloop van het onderzoek en 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling adequate anticonceptiemaatregelen nemen;
28. Bekende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico zou verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of de interpretatie van veiligheidsresultaten zou verstoren;
29. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening die, naar de mening van de behandelend onderzoeker, de deelname van de proefpersoon tijdens de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren.
30. Deelnemer heeft binnen 14 dagen na aanvang van de protocoltherapie een levend vaccin gekregen.