Induksjons- og vedlikeholdsbehandling med PARP-hemmer og immunterapi ved HPV-negativ HNSCC (PRIME)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter av begge kjønn, i alderen ≥18 år;
2. Signert skriftlig informert samtykke;
3. Primært histologisk bevist p16-negativ plateepitelkarsinom i munnhulen, orofarynx, hypopharynx eller larynx som kan opereres med kurativ hensikt. p16-status vil bli vurdert som surrogatmarkør for HPV-infeksjon kun for orofaryngeal kreft. p16-status vil bli vurdert ved å bruke CINtec p16 Histology-analysen (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) med sterk og diffus kjernefysisk og cytoplasmatisk farging i minst 70 % av cellene brukt som snittpunkt for positivitet.
4. Klinisk stadium III-IV(M0) i henhold til VIII-utgaven av AJCC stadiesystem; tilbakevendende/metastatisk HNSCC, eller tidligere behandlet HNSCC med lokale eller systemiske terapier, er ikke kvalifisert for denne studien.
5. Ytelsesstatus ECOG 0-1;
6. Tilgjengelighet av friskt tumorvev via biopsi og gitt for studieformål;
7. Villig til å gi blod- og spyttprøver for studieformål;
8. Fravær av en annen malignitet (unntatt ikke-melanom hudkreft, og følgende in situ kreftformer: blære, mage, spiserør, tykktarm, endometrie, cervical/dysplasi, melanom eller bryst) med mindre en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 2 år før for å studere og ingen tilleggsterapi er nødvendig i løpet av studieperioden;
9. Pasienten har tilstrekkelig organ- og margfunksjon (absolutt nøytrofiltall ≥ 1500, hemoglobin ≥ 9,0 gram/desiliter (g/dL), antall blodplater ≥ 100 000, total bilirubin ≤1,5 ​​ganger institusjonens øvre normalgrense, AST/SPGT ≤ og ALT 2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense, albumin ≥ 2,0 g/dL, serumkreatinin ≤ 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense eller kreatininclearance ≥ 60 milliliter per minutt (mL/min) i henhold til Cockroft-Gault-formelen, eller lokal institusjonell standardmetode );
10. Pasienten må kunne svelge studiemedisin;
11. Deltakeren må godta å ikke donere blod under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen;

12. Kvinnelig deltaker har en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før studiebehandlingen er i fertil alder og samtykker i å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra screening til 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen, eller er av ikke-fertil alder. Ikke-fertilitet er definert som følger (av andre enn medisinske årsaker):

    • ≥45 år og har ikke hatt mens på >1 år
    • Pasienter som har vært amenoré i <2 år uten en historie med hysterektomi og ooforektomi må ha en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved screeningsevaluering
    • Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller posttubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tuballigering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren, ellers må pasienten være villig til å bruke en adekvat barrieremetode gjennom hele studien, fra og med screeningbesøket til og med 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Se avsnitt 3.3 for en liste over akseptable prevensjonsmetoder. Informasjon må fanges på riktig måte i nettstedets kildedokumenter. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten.
13. Deltakeren må godta å ikke amme under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen;
14. Mannlig deltaker samtykker i å bruke en adekvat prevensjonsmetode (avsnitt 3.3 for en liste over akseptable prevensjonsmetoder) som starter med den første dosen av studiebehandlingen til og med 180 dager etter den siste dosen av studiebehandlingen. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten;
15. Deltakeren må være i stand til å forstå studieprosedyrene og godta å delta i studien ved å gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har tilbakevendende/metastatisk sykdom;
2. Pasient med lokalt avansert sykdom som ikke kan opereres med kurativ hensikt;
3. Pasienten har tidligere mottatt lokal eller systemisk behandling for HNSCC;
4. Pasient med p16/HPV-positiv HNSCC;
5. Pasient med sinonasal, nesehule eller nasofaryngeal kreft;
6. Pasient med SCC på nakkesykdom med ukjent primært tumorsted;
7. Pasienten må ikke samtidig delta i en intervensjonell klinisk studie;
8. Pasienten må ikke ha gjennomgått større operasjoner ≤3 uker før oppstart av protokollbehandling, og pasienten må ha kommet seg etter eventuelle kirurgiske effekter;
9. Deltakeren må ikke ha mottatt undersøkelsesbehandling ≤ 4 uker, eller innen et tidsintervall som er mindre enn minst 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er kortest, før protokollbehandlingen startet;
10. Deltakeren har hatt strålebehandling som omfattet >20 % av benmargen innen 2 uker; eller hvilken som helst strålebehandling innen 1 uke før dag 1 av protokollbehandlingen;
11. Deltakeren må ikke ha en kjent overfølsomhet overfor niraparib og TSR-042 komponenter eller hjelpestoffer;
12. Deltakeren må ikke ha mottatt en transfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) ≤ 4 uker før oppstart av protokollbehandling;
13. Deltakeren må ikke ha mottatt kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før oppstart av protokollbehandling;
14. Deltakeren har hatt noen kjent grad 3 eller 4 anemi, nøytropeni eller trombocytopeni på grunn av tidligere kjemoterapi som varte i > 4 uker og var relatert til den siste behandlingen;
15. Deltakeren må ikke ha noen kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML);
16. Deltakeren må ikke ha en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 90 dager) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke;
17. Deltakeren må ikke ha kjente, symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser;
18. Pasienten opplevde ≥ Grad 3 immunrelatert bivirkning med tidligere immunterapi, med unntak av ikke-klinisk signifikante laboratorieavvik;
19. Deltakeren har en diagnose av immunsvikt eller har mottatt systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før oppstart av protokollbehandling;
20. Eventuell samtidig kjemoterapi, undersøkelsesprodukt, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling;
21. Personer med tidligere maligniteter (unntatt ikke-melanom hudkreft, og følgende in situ kreftformer: blære, mage, spiserør, tykktarm, endometrial, cervical/dysplasi, melanom eller bryst) med mindre en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 2 år før studieinngang OG ingen tilleggsterapi er nødvendig i løpet av studieperioden;
22. Personer med en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å registrere seg;
23. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter registrering. Inhalerte eller topikale steroider, og binyrerstatningssteroid > 10 mg daglig prednisonekvivalent, er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom;
24. Personer med interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet;
25. Kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken;
26. Kjent aktiv hepatitt B-infeksjon (definert som tilstedeværelse av HBsAg og/eller HBV-DNA), aktiv hepatitt C-infeksjon (definert som tilstedeværelse av Hep C RNA) og/eller kjent humant immunsviktvirus (HIV). Pasienter med HIV som har et normalt CD4-tall (≥ 200) og en upåviselig virusmengde er ikke ekskludert;
27. Gravide eller ammende pasienter. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest utført innen 72 timer før behandlingsstart. Både menn og kvinner som er registrert i denne studien må bruke tilstrekkelige barriereprevensjonstiltak i løpet av studien og 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen;
28. Kjent medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening vil øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studielegemiddeladministrasjon eller forstyrre tolkningen av sikkerhetsresultater;
29. Historie eller nåværende bevis på en tilstand som, etter den behandlende etterforskerens oppfatning, kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele forsøksperioden.
30. Deltakeren har mottatt en levende vaksine innen 14 dager etter oppstart av protokollbehandling.