Induktion och underhållsbehandling med PARP-hämmare och immunterapi vid HPV-negativ HNSCC (PRIME)

Inklusionskriterier:

1. Patienter av båda könen, ≥18 år;
2. Undertecknat skriftligt informerat samtycke;
3. Primärt histologiskt bevisat p16-negativ skivepitelcancer i munhålan, orofarynx, hypofarynx eller struphuvud som är mottaglig för kirurgi med kurativ avsikt. p16-status kommer att bedömas som surrogatmarkör för HPV-infektion endast för orofaryngeal cancer. p16-status kommer att bedömas med hjälp av CINtec p16-histologianalysen (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) med stark och diffus nukleär och cytoplasmatisk färgning i minst 70 % av cellerna som används som gränsvärde för positivitet.
4. Kliniskt stadium III-IV(M0) enligt VIII-utgåvan av AJCC stadiesystem; återkommande/metastaserande HNSCC, eller tidigare behandlad HNSCC med lokala eller systemiska terapier, är inte kvalificerade för denna studie.
5. Prestandastatus ECOG 0-1;
6. Tillgänglighet av färsk tumörvävnad via biopsi och tillhandahållen för studieändamål;
7. Villig att tillhandahålla blod- och salivprover för studieändamål;
8. Avsaknad av en andra malignitet (förutom icke-melanom hudcancer, och följande in situ cancerformer: urinblåsa, mag-, matstrups-, kolon-, endometrie-, livmoderhals-/dysplasi, melanom eller bröst) såvida inte en fullständig remission uppnåddes minst 2 år innan till studieinträde OCH ingen ytterligare terapi krävs under studieperioden;
9. Patienten har adekvat organ- och märgfunktion (absolut neutrofilantal ≥ 1500, hemoglobin ≥ 9,0 gram/deciliter (g/dL), trombocytantal ≥ 100 000, totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger institutionens övre normalgräns, AST/SPGT ≤ och ALT 2,5 gånger institutionell övre normalgräns, albumin ≥ 2,0 g/dL, serumkreatinin ≤ 1,5 gånger institutionell övre normalgräns eller kreatininclearance ≥ 60 milliliter per minut (mL/min) enligt Cockroft-Gaults formel eller lokal institutionell standardmetod );
10. Patienten måste kunna svälja studieläkemedlet;
11. Deltagaren måste gå med på att inte donera blod under studien eller under 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen;

12. Kvinnlig deltagare har ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före studiebehandlingen om de är fertila och samtycker till att använda en adekvat preventivmetod från screening till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen, eller är av icke fertil ålder. Icke fertil ålder definieras enligt följande (av andra än medicinska skäl):

    • ≥45 år och inte haft mens på >1 år
    • Patienter som har varit amenorro i <2 år utan historia av hysterektomi och ooforektomi måste ha ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausalt intervall vid screeningutvärdering
    • Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas med ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över det faktiska ingreppet, annars måste patienten vara villig att använda en adekvat barriärmetod under hela studien, från och med screeningbesöket till och med 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Se avsnitt 3.3 för en lista över acceptabla preventivmedel. Information måste fångas på lämpligt sätt i webbplatsens källdokument. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.
13. Deltagaren måste gå med på att inte amma under studien eller under 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen;
14. Manlig deltagare samtycker till att använda en adekvat preventivmetod (avsnitt 3.3 för en lista över acceptabla preventivmedel) med början med den första dosen av studiebehandlingen till och med 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten;
15. Deltagaren måste kunna förstå studieprocedurerna och samtycka till att delta i studien genom att ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Patienten har återkommande/metastaserande sjukdom;
2. Patient med lokalt avancerad sjukdom som inte är mottaglig för operation med kurativ avsikt;
3. Patienten har tidigare fått lokal eller systemisk behandling för HNSCC;
4. Patient med p16/HPV-positiv HNSCC;
5. Patient med sinonasal, näshåla eller nasofaryngeal cancer;
6. Patient med SCC på halssjukdom med okänt primärt tumörställe;
7. Patienten får inte samtidigt inkluderas i en interventionell klinisk prövning;
8. Patienten får inte ha genomgått en större operation ≤3 veckor innan protokollbehandlingen påbörjades och patienten måste ha återhämtat sig från eventuella kirurgiska effekter;
9. Deltagaren får inte ha fått prövningsbehandling ≤ 4 veckor, eller inom ett tidsintervall som är mindre än minst 5 halveringstider av prövningsmedlet, beroende på vilket som är kortast, innan protokollbehandlingen påbörjades;
10. Deltagaren har genomgått strålbehandling som omfattade >20 % av benmärgen inom 2 veckor; eller någon strålbehandling inom 1 vecka före dag 1 av protokollbehandlingen;
11. Deltagaren får inte ha en känd överkänslighet mot niraparib och TSR-042 komponenter eller hjälpämnen;
12. Deltagaren får inte ha fått en transfusion (trombocyter eller röda blodkroppar) ≤ 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjades;
13. Deltagaren får inte ha fått kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjades;
14. Deltagaren har haft någon känd grad 3 eller 4 anemi, neutropeni eller trombocytopeni på grund av tidigare kemoterapi som pågått i > 4 veckor och var relaterad till den senaste behandlingen;
15. Deltagaren får inte ha någon känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloisk leukemi (AML);
16. Deltagaren får inte ha en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd (inom 90 dagar) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke;
17. Deltagaren får inte ha kända, symtomatiska hjärn- eller leptomeningeala metastaser;
18. Patienten upplevde ≥ Grad 3 immunrelaterad biverkning med tidigare immunterapi, med undantag för icke-kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser;
19. Deltagaren har diagnosen immunbrist eller har fått systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas;
20. Eventuell samtidig kemoterapi, undersökningsprodukt, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling;
21. Patienter med tidigare maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer, och följande in situ cancerformer: urinblåsa, magsäck, matstrupe, kolon, endometrie, cervikal/dysplasi, melanom eller bröst) om inte en fullständig remission uppnåddes minst 2 år före studieinträde OCH ingen ytterligare terapi krävs under studieperioden;
22. Försökspersoner med en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig;
23. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter inskrivningen. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresubstitutionssteroid > 10 mg daglig prednisonekvivalent är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom;
24. Patienter med interstitiell lungsjukdom som är symtomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet;
25. Känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången;
26. Känd aktiv hepatit B-infektion (definierad som närvaro av HBsAg och/eller HBV-DNA), aktiv hepatit C-infektion (definierad som närvaro av Hep C-RNA) och/eller känt humant immunbristvirus (HIV). Patienter med HIV som har ett normalt CD4-tal (≥ 200) och en odetekterbar virusmängd är inte uteslutna;
27. Gravida eller ammande patienter. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest utfört inom 72 timmar innan behandlingsstart. Både män och kvinnor som är inskrivna i denna prövning måste använda adekvata preventivmedel mot barriären under prövningens gång och 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen;
28. Känt medicinskt tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller störa tolkningen av säkerhetsresultat;
29. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd som, enligt den behandlande utredarens åsikt, kan störa försökspersonens deltagande under hela försökets varaktighet.
30. Deltagaren har fått ett levande vaccin inom 14 dagar efter att protokollbehandlingen påbörjats.