Induktion og vedligeholdelsesbehandling med PARP-hæmmer og immunterapi ved HPV-negativ HNSCC (PRIME)

Inklusionskriterier:

1. Patienter af begge køn, i alderen ≥18 år;
2. Underskrevet skriftligt informeret samtykke;
3. Primært histologisk bevist p16-negativ planocellulært karcinom i mundhulen, oropharynx, hypopharynx eller larynx, der kan opereres med helbredende hensigter. p16-status vil kun blive vurderet som surrogatmarkør for HPV-infektion for orofaryngeal cancer. p16-status vil blive vurderet ved hjælp af CINtec p16 Histology-assayet (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) med stærk og diffus nuklear og cytoplasmatisk farvning i mindst 70 % af cellerne, der bruges som skæringspunkt for positivitet.
4. Klinisk stadie III-IV(M0) i henhold til VIII-udgaven af ​​AJCC stadiesystem; tilbagevendende/metastatisk HNSCC eller tidligere behandlet HNSCC med lokale eller systemiske terapier er ikke kvalificerede til denne undersøgelse.
5. Ydelsesstatus ECOG 0-1;
6. Tilgængelighed af frisk tumorvæv via biopsi og tilvejebragt til undersøgelsesformål;
7. Villig til at give blod- og spytprøver til undersøgelsesformål;
8. Fravær af en anden malignitet (undtagen ikke-melanom hudkræft og følgende in situ kræftformer: blære, gastrisk, spiserør, tyktarm, endometrie, cervikal/dysplasi, melanom eller bryst), medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 2 år før til studieoptagelse OG der kræves ingen yderligere terapi i studieperioden;
9. Patienten har tilstrækkelig organ- og marvfunktion (absolut neutrofiltal ≥ 1500, hæmoglobin ≥ 9,0 gram/deciliter (g/dL), trombocyttal ≥ 100.000, total bilirubin ≤1,5 ​​gange institutionens øvre grænse for normal, AST/SPGT ≤ og ALT 2,5 gange institutionel øvre normalgrænse, albumin ≥ 2,0 g/dL, serumkreatinin ≤ 1,5 gange institutionel øvre grænse for normal eller kreatininclearance ≥ 60 milliliter pr. minut (mL/min) i henhold til Cockroft-Gaults formel eller lokal institutionel standardmetode );
10. Patienten skal være i stand til at sluge undersøgelsesmedicin;
11. Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen;

12. Kvindelig deltager har en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før undersøgelsesbehandling, hvis den er i den fødedygtige alder og indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller er i ikke-fertil alder. Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

    • ≥45 år og har ikke haft menstruation i >1 år
    • Patienter, der har været amenorré i <2 år uden en anamnese med hysterektomi og oophorektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter screeningsevaluering
    • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tuballigation skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure, ellers skal patienten være villig til at bruge en passende barrieremetode gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til og med 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Se afsnit 3.3 for en liste over acceptable præventionsmetoder. Oplysninger skal indfanges korrekt i webstedets kildedokumenter. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
13. Deltageren skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen;
14. Mandlig deltager indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode (afsnit 3.3 for en liste over acceptable præventionsmetoder) begyndende med den første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Afholdenhed er acceptabel, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten;
15. Deltageren skal være i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og acceptere at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har tilbagevendende/metastatisk sygdom;
2. Patient med lokalt fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for operation med helbredende hensigt;
3. Patienten har tidligere modtaget lokal eller systemisk behandling for HNSCC;
4. Patient med p16/HPV-positiv HNSCC;
5. Patient med sinonasal, næsehule eller nasopharyngeal cancer;
6. Patient med SCC på nakkesygdom med ukendt primært tumorsted;
7. Patienten må ikke samtidig optages i et interventionelt klinisk forsøg;
8. Patienten må ikke have gennemgået en større operation ≤3 uger før påbegyndelse af protokolbehandling, og patienten skal være kommet sig over eventuelle kirurgiske virkninger;
9. Deltageren må ikke have modtaget forsøgsbehandling ≤ 4 uger eller inden for et tidsinterval, der er mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er kortest, før påbegyndelse af protokolterapi;
10. Deltageren har fået strålebehandling omfattende >20 % af knoglemarven inden for 2 uger; eller enhver strålebehandling inden for 1 uge før dag 1 af protokolterapi;
11. Deltageren må ikke have en kendt overfølsomhed over for niraparib og TSR-042 komponenter eller hjælpestoffer;
12. Deltageren må ikke have modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) ≤ 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling;
13. Deltageren må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling;
14. Deltageren har haft nogen kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, som varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling;
15. Deltageren må ikke have nogen kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML);
16. Deltageren må ikke have en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke;
17. Deltageren må ikke have kendte, symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser;
18. Patient oplevede ≥ Grad 3 immunrelateret bivirkning med tidligere immunterapi, med undtagelse af ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormiteter;
19. Deltageren har en diagnose af immundefekt eller har modtaget systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling;
20. Enhver samtidig kemoterapi, undersøgelsesprodukt, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling;
21. Forsøgspersoner med tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft og følgende in situ kræftformer: blære, gastrisk, esophageal, colon, endometrie, cervikal/dysplasi, melanom eller bryst), medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 2 år før studieadgang OG ingen yderligere terapi er påkrævet i løbet af studieperioden;
22. Personer med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig;
23. Personer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter indskrivning. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionssteroid > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom;
24. Personer med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet;
25. Kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget;
26. Kendt aktiv hepatitis B-infektion (defineret som tilstedeværelse af HBsAg og/eller HBV-DNA), aktiv hepatitis C-infektion (defineret som tilstedeværelse af Hep C RNA) og/eller kendt humant immundefektvirus (HIV). Patienter med HIV, som har et normalt CD4-tal (≥ 200) og en upåviselig viral belastning, er ikke udelukket;
27. Gravide eller ammende patienter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest udført inden for 72 timer før behandlingsstart. Både mænd og kvinder, der er tilmeldt dette forsøg, skal anvende passende barrierepræventionsforanstaltninger i løbet af forsøget og 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen;
28. Kendt medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening ville øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​sikkerhedsresultater;
29. Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, der efter den behandlende efterforskers mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed.
30. Deltageren har modtaget en levende vaccine inden for 14 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling.