Induktions- und Erhaltungsbehandlung mit PARP-Inhibitor und Immuntherapie bei HPV-negativem HNSCC (PRIME)

Einschlusskriterien:

1. Patienten beiderlei Geschlechts im Alter von ≥18 Jahren;
2. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung;
3. Primäres histologisch gesichertes p16-negatives Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, des Oropharynx, des Hypopharynx oder des Larynx, das einer Operation mit kurativer Absicht zugänglich ist. Der p16-Status wird als Surrogatmarker für eine HPV-Infektion nur bei Oropharynxkarzinomen bewertet. Der p16-Status wird mit dem CINtec p16 Histology Assay (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) mit starker und diffuser nukleärer und zytoplasmatischer Färbung in mindestens 70 % der Zellen bewertet, die als Grenzwert für Positivität verwendet werden.
4. Klinisches Stadium III-IV (M0) gemäß der VIII. Ausgabe des AJCC-Klassifizierungssystems; rezidivierende/metastasierte HNSCC oder zuvor behandelte HNSCC mit lokalen oder systemischen Therapien sind für diese Studie nicht geeignet.
5. Leistungsstatus ECOG 0-1;
6. Verfügbarkeit von frischem Tumorgewebe durch Biopsie und Bereitstellung für Studienzwecke;
7. Bereitschaft zur Abgabe von Blut- und Speichelproben zu Studienzwecken;
8. Fehlen eines zweiten Malignoms (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Magen-, Speiseröhren-, Dickdarm-, Endometrium-, Zervix-/Dysplasie-, Melanom- oder Brustkrebs), es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre zuvor erreicht zum Studieneintritt UND keine zusätzliche Therapie während des Studienzeitraums erforderlich ist;
9. Der Patient hat eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion (absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500, Hämoglobin ≥ 9,0 Gramm/Deziliter (g/dl), Thrombozytenzahl ≥ 100.000, Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze der Einrichtung, AST/SGOT und ALT/SPGT ≤ 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts, Albumin ≥ 2,0 g/dl, Serum-Kreatinin ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 Milliliter pro Minute (ml/min) gemäß Cockroft-Gault-Formel oder lokaler institutioneller Standardmethode );
10. Der Patient muss in der Lage sein, das Studienmedikament zu schlucken;
11. Der Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden;

12. Die weibliche Teilnehmerin hat innerhalb von 72 Stunden vor der Einnahme der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum, wenn sie gebärfähig ist, und stimmt zu, eine angemessene Verhütungsmethode vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung anzuwenden, oder ist nicht gebärfähig. Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

    • ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
    • Patientinnen, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Bewertung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen
    • Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie eine angemessene Barrieremethode anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Siehe Abschnitt 3.3 für eine Liste akzeptabler Verhütungsmethoden. Informationen müssen in den Quelldokumenten der Website angemessen erfasst werden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
13. Die Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen;
14. Der männliche Teilnehmer stimmt zu, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden (Abschnitt 3.3 für eine Liste akzeptabler Empfängnisverhütungsmethoden), beginnend mit der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist;
15. Der Teilnehmer muss in der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen und der Teilnahme an der Studie zuzustimmen, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgibt.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine rezidivierende/metastasierende Erkrankung;
2. Patient mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, der einer Operation mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist;
3. Der Patient hat zuvor eine lokale oder systemische Behandlung für HNSCC erhalten;
4. Patient mit p16/HPV-positivem HNSCC;
5. Patient mit Nasennebenhöhlen-, Nasenhöhlen- oder Nasenrachenkrebs;
6. Patient mit Plattenepithelkarzinom am Hals mit unbekannter Lokalisation des Primärtumors;
7. Der Patient darf nicht gleichzeitig in eine interventionelle klinische Studie aufgenommen werden;
8. Der Patient darf sich ≤ 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keiner größeren Operation unterzogen haben und der Patient muss sich von allen chirurgischen Auswirkungen erholt haben;
9. Der Teilnehmer darf vor Beginn der Protokolltherapie keine Prüftherapie ≤ 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist;
10. Der Teilnehmer hatte innerhalb von 2 Wochen eine Strahlentherapie, die > 20 % des Knochenmarks umfasste; oder jede Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Tag 1 der Protokolltherapie;
11. Der Teilnehmer darf keine bekannte Überempfindlichkeit gegen Niraparib und TSR-042-Komponenten oder Hilfsstoffe haben;
12. Der Teilnehmer darf keine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben;
13. Der Teilnehmer darf innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keine Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben;
14. Der Teilnehmer hatte eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer früheren Chemotherapie, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand;
15. Der Teilnehmer darf keine bekannte Vorgeschichte des myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML) haben;
16. Der Teilnehmer darf keine schwere, unkontrollierte medizinische Störung, nicht-bösartige systemische Erkrankung oder aktive, unkontrollierte Infektion haben. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom oder jede psychiatrische Störung, die das Einholen einer Einverständniserklärung verbietet;
17. Der Teilnehmer darf keine bekannten, symptomatischen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen haben;
18. Bei dem Patienten trat ein immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis ≥ Grad 3 bei vorheriger Immuntherapie auf, mit Ausnahme von nicht klinisch signifikanten Laboranomalien;
19. Der Teilnehmer hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten;
20. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung;
21. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Magen-, Ösophagus-, Dickdarm-, Endometrium-, Zervix-/Dysplasie-, Melanom- oder Brustkrebs), es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre zuvor erreicht Studieneintritt UND keine zusätzliche Therapie während des Studienzeitraums erforderlich;
22. Personen mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Zuständen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen;
23. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzsteroide > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt;
24. Personen mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann;
25. Bekannte psychiatrische Störung oder Störung durch Drogenmissbrauch, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde;
26. Bekannte aktive Hepatitis-B-Infektion (definiert als Vorhandensein von HBsAg- und/oder HBV-DNA), aktive Hepatitis-C-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hep-C-RNA) und/oder bekanntes Human Immunodeficiency Virus (HIV). Patienten mit HIV, die eine normale CD4-Zahl (≥ 200) und eine nicht nachweisbare Viruslast haben, sind nicht ausgeschlossen;
27. Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Sowohl Männer als auch Frauen, die an dieser Studie teilnehmen, müssen während des Verlaufs der Studie und 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung angemessene Barrieremaßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden;
28. Bekannter medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde;
29. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte.
30. Der Teilnehmer hat innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.