Tutkimus lymfopeniasta erityisenä biomarkkerina tai ennustavana riskitekijänä sairauden vakavuuden kannalta iäkkäillä COVID-19-potilailla

Johdanto Joulukuussa 2019 viruksen aiheuttamia keuhkokuumetapauksia Wuhanissa, kaupungissa Hubein maakunnassa Kiinassa, löydettiin uusi taudinaiheuttaja, joka nimettiin myöhemmin vaikeaksi akuutiksi hengitystieoireyhtymäksi koronavirus 2:ksi (SARS-CoV-2) (1) . SARS-CoV-2 levisi nopeasti koko Kiinan väestöön ja sen jälkeen kaikille maailman mantereille (paitsi Etelämanner). Maailman terveysjärjestö (WHO) julisti epidemian 11. maaliskuuta 2020 pandemiaksi (2). Syyskuussa vahvistettuja tapauksia on raportoitu 217 eri maasta, ja ne ovat johtaneet yli 27 miljoonaan tartunnan saaneeseen henkilöön ja jopa 900 000 kuolemaan johtaneeseen tapaukseen, joista ilmoitettiin WHO:lle (3, 4). SARS-CoV-2 ei tee eroa sosiaalisen aseman, iän tai etnisen taustan välillä, ja tehokasta hoitoa ei ole toistaiseksi tarjolla. Sairauden etenemisen vakavuuteen liittyviä riskitekijöitä on kuitenkin tunnistettu, ja niitä ovat edennyt ikä (> 65 vuotta), liitännäissairaudet, joihin sisältyy verenpainetauti, sydän- ja verisuonisairaudet, aivoverisuonitaudit, hengityselinten sairaus ja laboratorioparametrit, kuten alhainen CD3+CD8+ T-solujen määrä (< 75 solua. µl-1), alhainen lymfosyyttien määrä, neutrofiilien ja lymfosyyttien välinen suhde (N/L) (N/L-suhde >3,13) ja kohonnut sydämen troponiini I (≥0,05 ng.mL-1) (5-9).

On osoitettu, että sekä ikä että lymfopenia ovat riskitekijöitä, jotka liittyvät COVID-19-potilaiden taudin etenemisen vakavuuteen. Alhaisen lymfosyyttimäärän tiedetään kuitenkin liittyvän myös terveiden yksilöiden ikääntymiseen (10). Toinen tutkimus on myös osoittanut, että korkea CRP liittyi lymfopeniaan geriatrisessa sairaalassa ennen COVID-19:n ilmaantumista (11). Tämä havainto herättää kysymyksen, onko lymfopenia iäkkäiden potilaiden COVID-19-sairauden spesifinen prognostinen merkki.

Tämän tutkimuksen tavoitteet ovat:

1. arvioida lymfopenian spesifisyyttä COVID-19-tapauksissa vanhuksilla kolmen ryhmän vertailun ansiosta:

   1. Ryhmä 1 koostuu COVID-19-tapauksista
   2. Ryhmä 2 koostuu potilaista, joilla on jokin muu akuutti infektio kuin COVID-19
   3. Ryhmä 3 koostuu terveistä iäkkäistä ihmisistä, jotka on määritelty muunnetussa SENIEUR-protokollassa
2. arvioida lymfopenian korrelaatiota COVID-19-tapauksissa ja lopputulosta
3. arvioida muiden sairastuneiden (kuten sydän- ja verisuonisairauksien/riskitekijöiden) ja lymfopenian välistä suhdetta vanhuksilla.

Potilaat ja menetelmät

Potilaat:

Iäkkäiden potilaiden COVID-19-infektioiden lymfopenian lopputuloksen arvioimiseksi tutkitaan kolmea ryhmää:

Ryhmä 1 koostuu 100 potilaasta COVID-19-positiivisesta yli 70-vuotiaasta potilaasta, jotka on viety sairaalaan UZ Brusselissa helmikuusta 2020 syyskuuhun 2020 positiivisella SARS-CoV-2:n RT-PCR-testillä.

Ryhmä 2 koostuu 100:sta yli 70-vuotiaasta potilaasta, jotka joutuvat sairaalaan UZ Brusselissa muiden akuuttien infektioiden kuin COVID-19:n vuoksi. Jotta vääriä negatiivisia potilaita ei otettaisi mukaan, nämä potilaat valitaan tammikuusta 2019 joulukuuhun 2019, ennen kuin ensimmäiset COVID-19-tapaukset dokumentoitiin Belgiassa. Akuutti infektio muu kuin COVID-19 määritellään 1) virusinfektioksi, joka on varmistettu nenänielun vanupuikolla: influenssa, RSV, parainfluenssa, rinovirukset, koronavirukset tai 2) bakteeri-infektio, joka on vahvistettu positiivisella veriviljelyllä, positiivisella nivelpunktiolla, positiivisella yskänpoistolla, keuhkokuumeella rintakehän röntgenkuvassa tai vatsakuvien (CT tai kaiku) dokumentoitu infektio, positiivinen virtsaviljelmä, jossa on vahvistettu pyelonefriitti ja munuaisten kaikukuvaus tai DMSA-tuike tai pyelonefriitin kliiniset oireet ja positiivinen hemokulttuuri. Positiivista virtsaviljelmää yksinään ei pidetä virtsainfektiona, koska iäkkäillä potilailla on korkea oireeton bakteriuria.

Arvioidakseen rinnakkaisten sairauksien vaikutusta ikääntyneiden ihmisten lymfopeniaan ryhmiä 1 ja 2 verrataan hyvin määriteltyyn historialliseen ryhmään (ryhmä 3):

Ryhmä 3 koostuu terveistä iäkkäistä henkilöistä, jotka on määritelty muunnetussa SENIEUR-protokollassa (12, 13). Tämä ryhmä on rekrytoitu aiemmin tehdystä tutkimuksesta. Nämä ovat yhteisössä asuvia yli 70-vuotiaita henkilöitä, joiden katsotaan olevan lähes terveitä ja joilla on joitain sairauksia, joita esiintyy useimmilla vanhuksilla, kuten osteoporoosi, nivelrikko tai ateroskleroosi.

Sisällytämiskriteerit Kolmen ryhmän määritelmä CFR Poissulkemiskriteerit Potilaita, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa, potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen syöpä tai hematologisia sairauksia, potilaat, jotka saavat säde- tai kemoterapiaa tai joilla on tunnettuja autoimmuunisairauksia, ei sisällytetä mukaan, koska nämä perustilat tai hoidot voivat häiritä valkoveren toimintaa solumäärää tavalla, joka ei kuulu tämän tutkimuksen piiriin.

Menetelmät:

Kliinisten ominaisuuksien määrittäminen Kaikista koehenkilöistä arvioidaan perussairaudet lääketieteellisten arkistojen ja verinäytteiden avulla. Sosiaalinen arviointi sisälsi iän, sukupuolen ja kodin määrittämisen (yksityinen vs. laitos). Kliiniset tiedot sisälsivät tupakoinnin ja alkoholin käytön, painoindeksin (BMI), sairaushistorian, nykyisen hoidon ja sairaalahoidon syyt. Sydän- ja verisuonisairaudet määritellään aiempaa aivohalvaukseksi, sydäninfarktiksi, sydämen vajaatoiminnaksi (arvioituna sydämen anteriorisella kaikukuvauksella ja kliinisillä oireilla), aivoverisuonitaudiksi tai ateromatoosiksi, joka on arvioitu kaulavaltimon tai jalkojen Doppler-ultraäänitutkimuksella ja iskeemisillä oireilla. CV:n riskitekijät määritellään sen mukaan, onko anamneesissa valtimotautia (AHT), tyypin 2 diabetes mellitusta (DM2), hyperkolesterolemiaa tai statiinien saanti, infarktihistoria tai tupakointi.

Kattava geriatrinen arviointi Mahdollisuuksien mukaan saamme kattavan geriatrinen arvioinnin: Liitännäissairaudet ja lääketieteellisten ongelmien vakavuus pisteytettiin käyttämällä "Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric" (CIRS-G), joka on väline sairauden taakan kvantifiointiin. Se erottaa vanhemmat aikuiset, joilla on suurin infektioriski ja vakavuusaste, ja rokotevaste on selvästi heikentynyt (14). Se sisältää kattavan katsauksen 14 elinjärjestelmän lääketieteellisistä ongelmista. Se perustuu kunkin elinjärjestelmän arvosanaan 0–4 (15). "Geriatric Depression Scalea" käytettiin masennuksen riskin arvioimiseen (GDS-15) 15 kysymyksessä (16). Arviointi "Activities of Daily Living" (ADL) tehtiin Katzin asteikolla. Se sisältää seuraavat asiat: kylpeminen, pukeutuminen, kuljetus, wc, pidätys ja syöminen. Jokainen tehtävä arvostellaan 4-asteisella asteikolla (1-4 Katzin asteikolla), jossa alemmat tasot edustavat riippuvuuden puuttumista ja ylemmät tasot tehtävän maksimaalista riippuvuutta (17). Kognitiiviset toiminnot arvioitiin käyttämällä "Mini Mental State Examination" -tutkimusta (MMSE). Mahdolliset pisteet vaihtelevat 0-30 pisteen välillä, ja pisteet <24/30 viittaavat kognitiivisten toimintojen heikkenemiseen (18). Ravitsemustila arvioitiin käyttämällä "aliravitsemuksen yleistä seulontatyökalua" (MUST) (19). Sosiaalinen monimutkaisuus määriteltiin sosiaalityöntekijän puuttumisen tarpeella (kotihoidon, kuntoutuskodin tai taloudellisen avun tarve). Geriatrinen oireyhtymän summa sisältää seuraavat: kaatuminen, sosiaalinen monimutkaisuus, delirium, aliravitsemus, riippuvuus, masennus, dysfagia, inkontinenssi, ortostaattinen hypotensio, sopimaton lääkemääräys ja kognitiivinen toimintahäiriö.

Biologiset parametrit Tiedot rutiininomaisesta biokemiallisesta arvioinnista, joka suoritetaan ensimmäisten 24 tunnin aikana ja 3–5 päivän kuluttua geriatriseen yksikköön saapumisesta, kerätään (kokonais- ja differentiaalinen valkosolujen määrä, hemoglobiini ja hematokriitti, munuaisten toiminta ja elektrolyytit CRP, albumiini, prealbumiini-, B12-vitamiini- ja foolihappotasot).

Tulokset:

Arvioida lymfopeniaa sairastavien tai ilman potilaiden lopputulosta, uudelleensairaalahoitojen lukumäärää, tehohoitoon ottamista, komplikaatioita, kuten keuhkoembolia, sairaalahoidon kestoa, kuolleisuutta, kotiutuksen paikkaa ja vakavuuspisteitä COVID-19+-potilaiden rintakehän CT-kuvauksesta kerätään.

Menettelyt Tämä on retrospektiivinen tutkimus. Mitään interventioita ei tehdä.

Vuokaavio

Tutkimusanalyysi Tilastollinen analyysi Tilastollisiin analyyseihin käytetään IBM SPSS 25 -versiota. Kolmogorov-Smirnov-testiä käytetään aineiston normaaliuden määrittämiseen.

Mann Whitneyn rank-summatesti ei-parametrisille tiedoille tai opiskelijan T-testi parametrisille tiedoille suoritetaan vertaamaan potilaita, joilla on lymfopeniaa ja ilman sitä COVID-19:n, muiden infektioiden, rinnakkaissairauksien, komplikaatioiden, geriatrisen arvioinnin, sairaalahoidon keston, uudelleensairaalahoidon, kuolleisuus, kotiutuspaikka.

Tunnistaaksemme kliiniset ja biologiset tekijät, jotka voivat liittyä merkittävästi lymfopeniaan, suoritimme yksimuuttujaanalyysejä (kuvattu Pearsonin kertoimella). Kaikille vapaaehtoisille nämä parametrit sisälsivät sydän- ja verisuonitautien sairaudet ja riskitekijät (tupakointi, verenpainetauti, tyypin 2 diabetes, kolesteroliarvot, BMI), COVID-19, muut infektiot, liitännäissairaudet, komplikaatiot, geriatrian arviointi, sairaalahoidon kesto, uudelleensairaala, kuolleisuus, purkamispaikka.

Lymfopenian riippumattomien ennustavien tekijöiden määrittämiseksi testasimme useita malleja vaiheittaisilla taaksepäin monilineaarisilla regressioanalyyseillä.