Studie lymfopenie jako specifického biomarkeru nebo prognostického rizikového faktoru pro závažnost onemocnění u starších pacientů s COVID-19

Úvod V prosinci 2019 vedl shluk případů virové pneumonie ve Wu-chanu, městě v provincii Chu-pej v Číně, k objevu nového patogenu, který byl později pojmenován Těžký akutní respirační syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (1) . SARS-CoV-2 se rychle rozšířil po celé populaci Číny a následně na všechny kontinenty světa (kromě Antarktidy). Dne 11. března 2020 Světová zdravotnická organizace (WHO) prohlásila ohnisko za pandemii (2). V září byly potvrzené případy hlášeny z 217 různých zemí a výsledkem bylo více než 27 milionů infikovaných jedinců a téměř 900 000 smrtelných případů hlášených WHO (3, 4). SARS-CoV-2 nerozlišuje mezi sociálním statusem, věkem nebo etnickou příslušností a účinná léčba dosud chybí. Byly však identifikovány rizikové faktory spojené se závažností progrese onemocnění a zahrnují pokročilý věk (> 65 let), komorbidity včetně arteriální hypertenze, kardiovaskulární onemocnění, cerebrovaskulární onemocnění, respirační onemocnění a laboratorní parametry, jako je nízká hladina CD3+CD8+ T buněk (< 75 buněk.µL-1), nízký počet lymfocytů, poměr neutrofilů k lymfocytům (N/L) (poměr N/L >3,13) a zvýšený srdeční troponin I (≥0,05 ng.ml-1) (5-9).

Bylo prokázáno, že věk i lymfopenie jsou rizikové faktory spojené se závažností progrese onemocnění u pacientů s COVID-19. Nízký počet lymfocytů je však také znám jako spojován se zvyšujícím se věkem u zdravých jedinců (10). Další studie také ukázala, že vysoké CRP bylo spojeno s lymfopenií u geriatrické hospitalizované populace před zjevením COVID-19 (11). Toto pozorování vyvolává otázku, zda lymfopenie je či není specifickým prognostickým markerem onemocnění COVID-19 u starších pacientů.

Cíle této studie jsou:

1. posoudit specifičnost lymfopenie v případech COVID-19 u starších lidí díky srovnání 3 skupin:

   1. Skupinu 1 tvoří případy COVID-19
   2. Skupinu 2 tvoří pacienti s akutní infekcí jinou než COVID-19
   3. Skupinu 3 tvoří zdraví lidé ve věku definované jako v upraveném protokolu SENIEUR
2. posoudit korelaci lymfopenie v případech COVID-19 a výsledek
3. k posouzení vztahu mezi jinými nemocemi (jako jsou KV onemocnění / rizikové faktory) a lymfopenií u starších lidí.

Pacienti a metody

Pacienti:

Pro posouzení výsledku lymfopenie u infekcí COVID-19 u starších pacientů budou studovány tři skupiny:

Skupinu 1 bude tvořit 100 pacientů pozitivních na COVID-19 starších 70 let hospitalizovaných v UZ Brusel od února 2020 do září 2020 s pozitivním RT-PCR testem na SARS-CoV-2.

Skupinu 2 bude tvořit 100 pacientů starších 70 let hospitalizovaných v UZ Brusel pro akutní infekce jiné než COVID-19. Aby se předešlo zahrnutí falešně negativních pacientů, budou tito pacienti vybíráni od ledna 2019 do prosince 2019, než budou v Belgii zdokumentovány první případy COVID-19. Akutní infekce jiná než COVID-19 bude definována jako 1) virová infekce potvrzená výtěrem z nosohltanu na: chřipku, RSV, parainfluenzu, rhinoviry, koronaviry nebo 2) bakteriální infekci potvrzenou pozitivní hemokulturou, pozitivní kloubní punkce, pozitivní expektorace, zápal plic na rentgenovém snímku hrudníku nebo infekce dokumentované snímky břicha (CT nebo echo), pozitivní kultivace moči s potvrzenou pyelonefritidou s renální echografií nebo scintigrafií DMSA nebo specifické klinické příznaky pyelonefritidy a pozitivní hemokultivace. Samotná pozitivní kultivace moči není považována za infekci moči kvůli vysoké prevalenci asymptomatické bakteriurie u geriatrických pacientů.

Pro posouzení vlivu komorbidit na lymfopenii u starších lidí budou skupiny 1 a 2 porovnány s dobře definovanou historickou skupinou (Skupina 3):

Skupinu 3 budou tvořit zdraví lidé ve věku definované jako v upraveném protokolu SENIEUR (12, 13). Tato skupina se rekrutuje z dříve provedené studie. Jedná se o jedince žijící v komunitě starší 70 let a považované za téměř zdravé s některými stavy, které se vyskytují u většiny starých lidí, jako je osteoporóza, osteoartritida nebo ateroskleróza.

Kritéria zařazení Cfr definice tří skupin Kritéria vyloučení Pacienti, kteří dostávají imunosupresivní léčbu, pacienti se známou aktivní rakovinou nebo hematologickými poruchami, pacienti podstupující radioterapii nebo chemoterapii nebo se známými autoimunitními chorobami, nebudou zahrnuti, protože tyto základní stavy nebo terapie mohou interferovat s bílou krví počet buněk způsobem, který přesahuje rámec tohoto výzkumu.

Metody:

Stanovení klinických charakteristik U všech subjektů se vyhodnotí základní onemocnění lékařskými archivy a odběrem krve. Sociální hodnocení zahrnovalo určení věku, pohlaví a domova (soukromé versus instituce). Klinické údaje zahrnovaly kouření a alkoholické návyky, index tělesné hmotnosti (BMI), anamnézu, současnou léčbu a důvody hospitalizace. Kardiovaskulární (KV) onemocnění jsou definována jako anamnéza cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, srdeční insuficience (hodnoceno přední srdeční echografií a klinickými příznaky), cerebrální vaskulární onemocnění nebo ateromatóza hodnocená ultrasonografií karotidy nebo dolní končetiny a ischemické příznaky. KV rizikové faktory budou definovány přítomností arteriální hypertenze (AHT), diabetes mellitus 2. typu (DM 2), hypercholesterolémie nebo příjmu statinů, infarktem v anamnéze nebo kouřením v anamnéze.

Komplexní geriatrické hodnocení Pokud to bude možné, získáme komplexní geriatrické hodnocení: Komorbidity a závažnost zdravotních problémů byly hodnoceny pomocí „Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric“ (CIRS-G), což je nástroj pro kvantifikaci zátěže onemocněním. Rozlišuje starší dospělé s nejvyšším rizikem a závažností infekce s výrazně narušenou odpovědí na vakcínu (14). Obsahuje komplexní přehled medicínských problémů 14 orgánových systémů. Je založena na hodnocení 0 až 4 každého orgánového systému (15). K posouzení rizika deprese (GDS-15) v 15 otázkách (16) byla použita „Škála geriatrické deprese“. Hodnocení „Aktivity denního života“ (ADL) bylo provedeno pomocí Katzovy škály. Zahrnuje následující položky: koupání, oblékání, přesun, toaleta, zdrženlivost a jídlo. Každý úkol je hodnocen na 4-stupňové škále (1 až 4 pro Katzovu škálu), kde nižší úrovně představují absenci závislosti a horní úrovně maximální závislost pro daný úkol (17). Kognitivní funkce byly hodnoceny pomocí „Mini Mental State Examination“ (MMSE). Možné skóre se pohybuje od 0 do 30 bodů, přičemž skóre <24/30 ukazuje na zhoršenou kognitivní funkci (18). Nutriční stav byl hodnocen pomocí „Univerzálního screeningového nástroje Malnutrition“ (MUST) (19). Sociální složitost byla definována potřebou intervence se sociálním pracovníkem (potřeba domácí péče, rehabilitačního domu s pečovatelskou službou nebo finanční pomoci). Součet geriatrického syndromu zahrnuje následující: pád, sociální komplexnost, delirium, podvýživa, závislost, deprese, dysfagie, inkontinence, ortostatická hypotenze, nepřiměřená preskripce a kognitivní dysfunkce.

Biologické parametry Budou sbírány údaje z rutinního biochemického vyšetření provedeného v prvních 24 hodinách a po 3 až 5 dnech po přijetí na geriatrické oddělení (celkový a diferenciální počet bílých krvinek, hemoglobin a hematokrit, funkce ledvin a elektrolyty CRP, albumin, hladiny prealbuminu, vitaminu B12 a kyseliny listové).

Výsledek:

Zhodnotit výsledky pacientů s lymfopenií nebo bez ní, počet rehospitalizací, přijetí na jednotku intenzivní péče, komplikace, jako je plicní embolie, délka pobytu v nemocnici, úmrtnost, místo propuštění a skóre závažnosti bude odebráno CT vyšetření hrudníku u pacientů s COVID-19 +.

Postupy Toto je retrospektivní studie. Nebudou prováděny žádné zásahy.

Vývojový diagram

Analýza studie Statistická analýza Pro statistické analýzy bude použit IBM SPSS verze 25. Ke stanovení normality dat bude použit Kolmogorov-Smirnovův test.

Bude proveden Mann Whitney rank sum test pro neparametrická data nebo studentský T-test pro parametrická data pro srovnání pacientů s lymfopenií a bez ní pro COVID-19, jiné infekce, komorbidity, komplikace, geriatrické hodnocení, délku hospitalizace, rehospitalizaci, úmrtnost, místo vypouštění.

Abychom identifikovali klinické a biologické faktory, které by mohly být významně spojeny s lymfopenií, provedli jsme jednorozměrné analýzy (zobrazené Pearsonovým koeficientem). U všech dobrovolníků tyto parametry zahrnovaly KV onemocnění a rizikové faktory (kouření, arteriální hypertenze, diabetes 2. typu, hladina cholesterolu, BMI), COVID-19, další infekce, komorbidity, komplikace, geriatrické hodnocení, délka hospitalizace, rehospitalizace, mortalita, místo vykládky.

Abychom definovali nezávislé prediktivní faktory lymfopenie, testovali jsme několik modelů pomocí postupných zpětných multilineárních regresních analýz.