Synbiootit ja post-op Crohnin tauti

Crohnin taudille (CD) on tunnusomaista krooninen suolistotulehdus, ja siihen liittyy yleensä ileocekaalinen alue. Taudin komplikaatioiden vuoksi monet CD-potilaat tarvitsevat ileocecal-resektiota (ICR). Sairaus kuitenkin uusiutuu usein leikkauksen jälkeen kirurgisen anastomoosin yhteydessä, ja endoskooppinen uusiutumisaste on jopa 85 %. Vaikka immunosuppressantin infliksimabin on osoitettu vähentävän endoskooppisen sairauden uusiutumista, sen ei ole osoitettu estävän kliinistä uusiutumista. Infliksimabihoidon ajoitus saattaa olla kriittinen, koska infliksimabihoidon aloittaminen välittömästi leikkauksen jälkeen eikä leikkauksen jälkeisen uusiutumisen aikana johti 92 %:n ja 57 %:n vuoden remissioasteeseen. Tällä hetkellä CD-potilaille ei ole olemassa ihanteellista postoperatiivista hoitoa. Siksi tarvitaan uusia lähestymistapoja.

Suoliston mikrobiomilla on pitkään uskottu olevan syynä CD:n uusiutumisen korkeaan määrään kirurgisen resektion jälkeen. Välittömästi ICR:n jälkeen tulehdustila ja oksidatiivinen stressi edistävät aerotolerantteja mikrobeja hyödyllisten lyhytketjuisia rasvahappoja (SCFA) tuottavien anaerobien kustannuksella. CD-potilaiden limakalvojen mikrobikoostumus leikkauksen aikana ennustaa sairauden uusiutumista tulevaisuudessa. Tarkemmin sanottuna potilaat, joilla on SCFA:ta tuottavien anaerobisten bakteerien dominanssi sykkyräsuolen limakalvossa kirurgisen resektion aikana, pysyvät todennäköisemmin remissiossa verrattuna potilaisiin, joilla on aerotoleranttien bakteerien hallitseva asema. Probiootteihin tai prebiootteihin perustuvia ravitsemuslisäaineita voitaisiin käyttää siirtämään suoliston mikrobien epätasapainoa SCFA-tuottajien suuntaan.

Vaikka tutkimus on rajallista, probioottien, jotka sisältävät bifidobakteereja mutta eivät maitobasilleja, on osoitettu vähentävän limakalvon tulehdusta ja uusiutumista, kun niitä tarjotaan välittömästi ICR:n jälkeen. Aiemmassa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin, että CD-potilailla, jotka aloittivat probiootin VSL#3:n (4 Lactobacillus; 3 Bifidobacterium; 1 Streptococcus-kanta) välittömästi leikkauksen jälkeen, oli vähentynyt limakalvojen tulehdussytokiinit ja pienempi uusiutumisaste verrattuna potilaisiin, jotka aloittivat VSL:n. #3 3 kuukautta leikkauksen jälkeen. Pienempi tutkimus, jossa käytettiin VSL#3:a yhdessä antibioottihoidon kanssa, osoitti myös pienemmän endoskooppisen uusiutumisen 3 ja 12 kuukauden kuluttua leikkauksesta. Nämä tulokset viittaavat siihen, että probioottikoostumus ja hoidon ajoitus ovat kriittisiä tehokkuuden kannalta. Vaikka probioottien ja prebioottien välinen synergia saattaa parantaa kliinisiä vaikutuksia, synergististen synbioottien tehoa ei tunneta. Tämän tutkimuksen tavoitteet ovat seuraavat:

TAVOITE 1. Suorita rinnakkainen kaksihaarainen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkiva tutkimus CD-potilailla, joille tehdään ICR, määrittääksesi synbioottisen hoidon turvallisuus ja siedettävyys.

Tämä on pilottitutkimus CD-potilailla, joille tehdään ileocekaalisen resektio. Tarkoituksena on arvioida täydennyksen toteutettavuutta synbioottisella valmisteella, joka sisältää tyypin 2 resistentin tärkkelyksen (HiMaize 260; Ingredion), arabinoksylaanin (Naxus; Bioactive) ja galakto-oligosakkaridin (Vivinal; FrieslandCampina) (24g/d) kuidut sekä probioottiset bakteerit (Bifidobacterium longum spp. longum R0175, Bifidobacterium animalis spp. Lafti B94, Bifidobacterium bifidum R0071; Lallemand Health Solutions) (3x10^9 CFU/d). Osallistujille annetaan probiootteja 2 päivää ennen leikkausta ja sitten synbioottia 7 päivää leikkauksen jälkeen ja sitä kulutetaan päivittäin 6 kuukauden ajan. Sulavaa maltodekstriiniä käytetään plasebokontrollina (Maltodextrin GLOBE Plus 15; Ingredion). Yhteensä 36 vapaaehtoista otetaan mukaan, jaetaan sukupuolen mukaan ja satunnaistetaan johonkin kahdesta ryhmästä tietokoneella luotujen numeroiden avulla, sekä sokennetaan heidän ryhmiensä jakamiseen puolueellisuuden vähentämiseksi. Synbioottien turvallisuus ja siedettävyys (ensisijainen tulos) määräytyy niiden osallistujien prosenttiosuuden mukaan, jotka kokevat hoidosta aiheutuvia haittatapahtumia ja vakavia haittatapahtumia. Toleranssin arvioinnissa käytetään myös oire- ja elämänlaatukyselyitä.

TAVOITE 2. Selvitä, vaimentaako synbioottihoito limakalvojen ja systeemistä tulehdusta ja vähentääkö taudin uusiutumista.

Joka kuukausi kliininen uusiutuminen arvioidaan Harvey Bradshaw -indeksin ja C-reaktiivisen proteiinin, seerumin sytokiinien (TNF-α, IL-6, IL-8 ja IL-10), suoliston estemarkkerien (LPS, LPS:ää sitova proteiini, ja zonuliini), ja ulosteen kalprotektiinitasot mitataan. 6 kuukauden iässä endoskooppinen uusiutuminen määritetään Rutgeerts-indeksillä ja otetaan biopsiat limakalvotulehduksen arvioimiseksi.

TAVOITE 3. Arvioi vaikutusta ulosteen mikrobiotan koostumus- ja toiminnallisiin ominaisuuksiin ja karakterisoida kliinisten ja mikrobiologisten tulosten välisiä assosiaatioita.

Ulostenäytteitä kerätään joka kuukausi mikrobiotan karakterisoimiseksi 16S rRNA -geenisekvensoinnilla. SCFA:iden ja sappihappojen pitoisuudet ulosteessa määritetään myös suoliston mikrobiotan toiminnallisina mittareina. Kliinisten tulosten ja mikrobiotan ominaisuuksien välisiä assosiaatioita arvioidaan synbioottisen vaikutuksen ennustavien allekirjoitusten tunnistamiseksi.