Synbiotika och Post-op Crohns sjukdom

Crohns sjukdom (CD) kännetecknas av kronisk tarminflammation och involverar vanligtvis den ileocekala regionen. På grund av sjukdomskomplikationer kräver många patienter med CD en ileocekal resektion (ICR). Men sjukdomen återkommer ofta postoperativt vid den kirurgiska anastomosen, med endoskopiska återfallsfrekvenser så höga som 85 %. Även om det immunsuppressiva medlet infliximab har visat sig minska återfall av endoskopisk sjukdom, har det inte visat sig förhindra kliniskt återfall. Tidpunkten för behandling med infliximab kan vara kritisk, eftersom att starta infliximab omedelbart efter operationen snarare än vid tidpunkten för postoperativt återfall resulterade i ett års remission på 92 % respektive 57 %. För närvarande finns ingen idealisk postoperativ vård för patienter med CD. Det krävs alltså nya tillvägagångssätt.

Tarmmikrobiomet har länge ansetts spela en orsaksroll i den höga frekvensen av CD-recidiv efter kirurgisk resektion. Omedelbart efter ICR, främjar ett tillstånd av inflammation och oxidativ stress aerotoleranta mikrober på bekostnad av nyttiga kortkedjiga fettsyror (SCFA)-producerande anaerober. Den mukosala mikrobiella sammansättningen hos CD-patienter vid tidpunkten för operationen förutsäger framtida sjukdomsåterfall. Specifikt är det mer sannolikt att patienter med dominans av SCFA-producerande anaeroba bakterier i ileal slemhinna vid tidpunkten för kirurgisk resektion förblir i remission jämfört med patienter som har en dominans av aerotoleranta bakterier. Kosttillskott baserade på probiotika eller prebiotika kan användas för att flytta tarmmikrobiella obalanser mot SCFA-producenter.

Även om forskningen är begränsad, har probiotika som innehåller bifidobakterier men inte laktobaciller visat sig minska slemhinneinflammation och återfall när de tillhandahålls omedelbart efter ICR. I en tidigare klinisk prövning fann man att patienter med CD som startade probiotikan VSL#3 (4 Lactobacillus; 3 Bifidobacterium; 1 Streptococcus-stammar) omedelbart efter operationen hade minskade slemhinneinflammatoriska cytokiner och lägre återfallsfrekvens jämfört med patienter som började VSL #3 3 månader efter operationen. En mindre studie med VSL#3 i kombination med antibiotikabehandling visade också lägre frekvens av endoskopiskt återfall 3 och 12 månader efter operationen. Dessa resultat tyder på att probiotisk sammansättning och behandlingstid är avgörande för effektiviteten. Även om synergi mellan probiotika och prebiotika kan förbättra de kliniska effekterna, är effekten av synergistiska synbiotika fortfarande okänd. Målen med denna studie är följande:

SYFTE 1. Utför en parallell tvåarmad, randomiserad kontrollerad explorativ prövning på CD-patienter som genomgår ICR för att fastställa säkerheten och tolerabiliteten av en synbiotisk behandling.

Detta är en pilotstudie på patienter med CD som genomgår ileocekal resektion för att utvärdera möjligheten att komplettera med ett synbiotiskt preparat som innehåller en blandning av resistent stärkelse typ 2 (HiMaize 260; Ingredion), arabinoxylan (Naxus; Bioactive) och galaktooligosackarid (Vivinal; FrieslandCampina) (24g/d) fibrer plus probiotiska bakterier (Bifidobacterium longum spp. longum R0175, Bifidobacterium animalis spp. Lafti B94, Bifidobacterium bifidum R0071; Lallemand Health Solutions) (3x10^9 CFU/d). Deltagarna kommer att ges probiotika 2 dagar före operationen och sedan kommer synbiotikan både ges 7 dagar efter operationen och kommer att konsumeras dagligen i 6 månader. Smältbart maltodextrin kommer att användas som placebokontroll (Maltodextrin GLOBE Plus 15; Ingredion). Totalt 36 volontärer kommer att registreras, stratifieras efter kön och randomiseras till en av två grupper via datorgenererade nummer, samt förblindas för deras grupptilldelning för att minska partiskhet. Säkerhet och tolerabilitet för synbiotika (primärt resultat) kommer att bestämmas av andelen deltagare som upplever behandlingsuppkommande biverkningar och allvarliga biverkningar. Symtom- och livskvalitetsfrågeformulär kommer också att användas för att utvärdera tolerans.

SYFTE 2. Bestäm om synbiotisk terapi dämpar slemhinneinflammation och systemisk inflammation och minskar frekvensen av sjukdomsåterfall.

Varje månad kommer kliniskt återfall att utvärderas av Harvey Bradshaw Index och C-reaktivt protein, serumcytokiner (TNF-α, IL-6, IL-8 och IL-10), tarmbarriärmarkörer (LPS, LPS-bindande protein, och zonulin), och fekala kalprotektinnivåer kommer att mätas. Vid 6 månader kommer endoskopiskt återfall att bestämmas av Rutgeerts Index och biopsier kommer att tas för bedömning av slemhinneinflammation.

SYFTE 3. Utvärdera inverkan på sammansättning och funktionella egenskaper hos den fekala mikrobiotan och att karakterisera samband mellan kliniska och mikrobiella resultat.

Fekala prover kommer att samlas in varje månad för karakterisering av mikrobiotan genom 16S rRNA-gensekvensering. Fekala koncentrationer av SCFA och gallsyror kommer också att bestämmas som funktionella mått på tarmmikrobiotan. Samband mellan kliniska resultat och mikrobiotaegenskaper kommer att bedömas för att identifiera signaturer som förutsäger den synbiotiska effekten.