Synbiotika og post-op Crohns sykdom

Crohns sykdom (CD) er preget av kronisk tarmbetennelse og involverer vanligvis ileocecal regionen. På grunn av sykdomskomplikasjoner krever mange pasienter med CD en ileocecal reseksjon (ICR). Imidlertid kommer sykdommen ofte tilbake postoperativt ved den kirurgiske anastomosen, med endoskopiske residivrater så høye som 85 %. Mens det immundempende midlet infliksimab har vist seg å redusere tilbakefall av endoskopisk sykdom, ble det ikke vist at det forhindrer klinisk tilbakefall. Tidspunktet for behandling med infliksimab kan være kritisk, da oppstart av infliksimab umiddelbart etter operasjonen i stedet for på tidspunktet for tilbakefall etter kirurgi resulterte i 1-års remisjonsrater på henholdsvis 92 % og 57 %. For tiden eksisterer ingen ideell postoperativ behandling for pasienter med CD. Det er derfor behov for nye tilnærminger.

Tarmmikrobiomet har lenge vært antatt å spille en kausativ rolle i de høye forekomstene av CD-residiv etter kirurgisk reseksjon. Umiddelbart etter ICR fremmer en tilstand av betennelse og oksidativt stress aerotolerante mikrober på bekostning av gunstige kortkjedede fettsyrer (SCFA)-produserende anaerober. Den mukosale mikrobielle sammensetningen hos CD-pasienter på operasjonstidspunktet er prediktiv for fremtidig sykdomstilfall. Spesifikt er det mer sannsynlig at pasienter med dominans av SCFA-produserende anaerobe bakterier i ileal mucosa på tidspunktet for kirurgisk reseksjon forblir i remisjon sammenlignet med pasienter som har dominans av aerotolerante bakterier. Ernæringsmessige tillegg basert på probiotika eller prebiotika kan brukes for å flytte tarmmikrobielle ubalanser mot SCFA-produsenter.

Selv om forskningen er begrenset, har probiotika som inneholder bifidobakterier, men ikke laktobaciller, vist seg å redusere slimhinnebetennelse og gjentakelsesrater når de gis umiddelbart etter ICR. I en tidligere klinisk studie ble det funnet at pasienter med CD som startet probiotikaet VSL#3 (4 Lactobacillus; 3 Bifidobacterium; 1 Streptococcus-stammer) umiddelbart etter operasjonen hadde redusert slimhinneinflammatoriske cytokiner og lavere tilbakefallsfrekvens sammenlignet med pasienter som startet VSL #3 3 måneder etter operasjonen. En mindre studie med VSL#3 i kombinasjon med antibiotikabehandling viste også lavere forekomst av endoskopisk tilbakefall 3 og 12 måneder etter operasjonen. Disse resultatene tyder på at probiotisk sammensetning og behandlingstidspunkt er avgjørende for effektivitet. Mens synergi mellom probiotika og prebiotika kan forbedre kliniske effekter, forblir effekten av synergistiske synbiotika ukjent. Målene med denne studien er følgende:

FORMÅL 1. Utfør en parallell to-arms, randomisert kontrollert eksplorativ studie på CD-pasienter som gjennomgår ICR for å bestemme sikkerheten og toleransen til en synbiotisk behandling.

Dette er en pilotstudie på pasienter med CD som gjennomgår ileocecal reseksjon for å evaluere muligheten for tilskudd med et synbiotisk preparat som inneholder en blanding av resistent stivelse type 2 (HiMaize 260; Ingredion), arabinoxylan (Naxus; Bioactive) og galaktooligosakkarid (Vivinal; FrieslandCampina) (24g/d) fibre pluss probiotiske bakterier (Bifidobacterium longum spp. longum R0175, Bifidobacterium animalis spp. Lafti B94, Bifidobacterium bifidum R0071; Lallemand Health Solutions) (3x10^9 CFU/d). Deltakerne vil få probiotika 2 dager før operasjonen, og deretter vil synbiotika både bli gitt 7 dager etter operasjonen og vil bli konsumert daglig i 6 måneder. Fordøyelig maltodextrin vil bli brukt som placebokontroll (Maltodextrin GLOBE Plus 15; Ingredion). Totalt 36 frivillige vil bli registrert, stratifisert etter kjønn og randomisert til en av 2 grupper via datagenererte numre, samt blindet for gruppetildelingen deres for å redusere skjevhet. Sikkerhet og toleranse for synbiotika (primært utfall) vil bli bestemt av prosentandelen av deltakerne som opplever behandlingsoppståtte bivirkninger og alvorlige bivirkninger. Spørreskjemaer om symptomer og livskvalitet vil også bli brukt for å evaluere toleranse.

FORMÅL 2. Bestem om synbiotisk terapi demper slimhinnebetennelse og systemisk betennelse og reduserer hyppigheten av tilbakefall av sykdommen.

Hver måned vil klinisk tilbakefall bli evaluert av Harvey Bradshaw Index og C-reaktivt protein, serumcytokiner (TNF-α, IL-6, IL-8 og IL-10), tarmbarrieremarkører (LPS, LPS-bindende protein, og zonulin), og fekale kalprotektinnivåer vil bli målt. Ved 6 måneder vil endoskopisk residiv bli bestemt av Rutgeerts Index og biopsier vil bli tatt for vurdering av slimhinnebetennelse.

FORMÅL 3. Evaluere innvirkningen på komposisjonelle og funksjonelle trekk ved fekal mikrobiota og å karakterisere assosiasjoner mellom kliniske og mikrobielle utfall.

Avføringsprøver vil bli samlet inn hver måned for karakterisering av mikrobiotaen ved 16S rRNA-gensekvensering. Fekale konsentrasjoner av SCFA og gallesyrer vil også bli bestemt som funksjonelle mål på tarmmikrobiota. Assosiasjoner mellom kliniske utfall og mikrobiotatrekk vil bli vurdert for å identifisere signaturer som forutsier den synbiotiske effekten.