Proksalutamidihoito COVID-19-naispotilaille

Jatkuvan SARS-CoV-2 (COVID-19) pandemian aikana useat tutkimukset ovat raportoineet merkittävästä erosta vakavien tapausten määrässä aikuisten naisten ja aikuisten miesten välillä (42 % vs 58 %). Alle 14-vuotiaiden lasten joukossa vakavien tapausten osuuden ilmoitettiin olevan erittäin alhainen. Tämän eron selittämiseksi on ehdotettu useita teorioita, mukaan lukien tupakointi ja elämäntavat. Mikään teoria ei kuitenkaan sovi sekä sukupuolten väliseen eroon vaikeissa tapauksissa että pienentyneelle riskille esimurrosikäisillä lapsilla. Aiemmat tutkimuksemme miesten androgeneettisestä hiustenlähtöstä (AGA) ovat johtaneet siihen, että olemme tutkineet androgeenien ja COVID-19-patogeneesin välistä yhteyttä. Normaaleilla koehenkilöillä androgeenin ilmentyminen osoittaa merkittävää vaihtelua miesten ja naisten välillä sekä aikuisten ja esimurrosikäisten lasten välillä.

SARS-CoV-2 infektoi ensisijaisesti tyypin II pneumosyyttejä ihmisen keuhkoissa. SARS-CoV-2 pääsee pneumosyytteihin ankkuroimalla ACE2-solun pintareseptoriin. Ennen reseptoriin sitoutumista viruspiikkiproteiinit läpikäyvät proteolyyttisen esikäsittelyn transmembraaniproteaasin, seriini 2:n (TMPRSS2) toimesta. TMPRSS2:n esto tai knockdown vähentää SARS-CoV-1:n (SARS-CoV-2:lle sukua olevan viruksen) kykyä infektoida soluja in vitro. Lisäksi TMPRSS2 helpottaa myös influenssa A:n ja influenssa B:n pääsyä ihmisen primäärisiin hengitysteiden soluihin ja tyypin II pneumosyytteihin.

Ihmisen TMPRSS2-geenissä on 15 bp androgeenivasteelementti, ja ihmisillä androgeenit ovat ainoat tunnetut TMPRSS2-geenin transkription promoottorit. Androgeenistimuloituja eturauhassyöpäsoluja (LNCaP) koskevassa tutkimuksessa androgeenireseptori välitti TMPRSS2-mRNA-ekspression lisääntymistä. Lisäksi ACE2-reseptoriin, joka on myös kriittinen SARS-CoV-2-viruksen tarttuvuuden kannalta, vaikuttavat miessukupuolihormonit, joiden aktiivisuus miehillä on korkeampi.

Androgeneettinen hiustenlähtö (AGA), jota usein kutsutaan miesten hiustenlähtöksi, on miesten yleisin hiustenlähtömuoto. Androgeneettisen hiustenlähtö on androgeenivälitteistä ja riippuu geneettisistä varianteista, joita löytyy X-kromosomissa sijaitsevasta androgeenireseptorigeenistä; Näin ollen oletetaan, että miehet, joilla on AGA, olisivat alttiimpia vakavalle COVID-19-taudille. Tutkijat suorittivat alustavan havainnointitutkimuksen sairaalahoidetuista COVID-19-potilaista kahdessa espanjalaisessa korkea-asteen sairaalassa 23. maaliskuuta - 6. huhtikuuta 2020 testatakseen tätä teoriaa. Yhteensä 41 valkoihoista miestä, jotka joutuivat sairaaloihin kahdenvälisen SARS-CoV-2-keuhkokuumeen diagnoosilla, analysoitiin. Potilaiden keski-ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli 23-79). Heistä 29:llä (71 %) diagnosoitiin AGA (16 (39 %) luokiteltiin vakavaksi AGA:ksi (Hamilton IV tai korkeampi)) ja 12:lla (29 %) ei ollut AGA:n kliinisiä oireita. AGA:n diagnoosin teki kliinisesti ihotautilääkäri. AGA:n tarkkaa esiintyvyyttä muutoin terveillä espanjalaisilla valkoihoisilla miehillä ei tunneta; julkaistun kirjallisuuden perusteella saman ikäisen valkoihoisen väestön odotettu esiintyvyys on kuitenkin noin 31-53 %.

Tieteellisen perustelun ja tämän alustavan havainnon perusteella tutkijat ehdottavat antiandrogeenin testaamista hoitona potilaille, joilla on äskettäin diagnosoitu COVID-19.

Olemme valinneet uuden toisen sukupolven androgeenireseptorin (AR) antagonistin proksalutamidin käytön keinoksi vähentää AR-aktiivisuutta nopeasti. Proksalutamidilla (GT0918) on kaksi vaikutusmekanismia. Se on erittäin tehokas inhiboimaan AR:ta sekä osoittamaan farmakologisia vaikutuksia indusoimaan AR:n ilmentymisen vaimenemista; mekanismi, jota ei ole bikalutamidissa ja entsalutamidissa. Lisäksi on raportoitu, että Proxalutamide alentaa ACE2:n ilmentymistä. Molemmat olisivat hyödyllisiä SARS-CoV-2:n pääsyn keuhkosoluihin estämisessä.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia antiandrogeenien mahdollista suojaavaa roolia SARS-CoV-2-infektiossa. Edellyttäen, että antiandrogeenit vähentävät tehokkaasti COVID-19-sairaalahoitoa, tähän tutkimukseen osallistuvat henkilöt voivat kokea vähemmän sairaalahoitoa.