Proxalutamide-behandeling voor COVID-19 vrouwelijke poliklinische patiënten

Tijdens de aanhoudende SARS-CoV-2 (COVID-19) pandemie hebben verschillende onderzoeken een significant verschil gemeld in het aantal ernstige gevallen tussen volwassen vrouwen en volwassen mannen (42% versus 58%). Onder kinderen onder de 14 jaar, het aantal ernstige gevallen was naar verluidt extreem laag. Om dit verschil te verklaren, zijn er verschillende theorieën voorgesteld, waaronder het roken van sigaretten en levensstijlgewoonten. Geen enkele theorie past echter zowel bij het geslachtsverschil in ernstige gevallen als bij het verminderde risico bij prepuberale kinderen. Ons eerdere onderzoek naar mannelijke androgenetische alopecia (AGA) heeft ons ertoe gebracht een verband tussen androgenen en COVID-19-pathogenese te onderzoeken. Bij normale proefpersonen vertoont de androgeenexpressie een significante variatie tussen mannen en vrouwen, evenals tussen volwassenen en prepuberale kinderen.

SARS-CoV-2 infecteert voornamelijk type II pneumocyten in de menselijke long. SARS-CoV-2 komt pneumocyten binnen door zich te verankeren aan de ACE2-receptor op het celoppervlak. Voorafgaand aan receptorbinding ondergaan virale spike-eiwitten proteolytische priming door het transmembraanprotease, serine 2 (TMPRSS2). TMPRSS2-remming of knock-down vermindert het vermogen van SARS-CoV-1 (een virus dat verwant is aan SARS-CoV-2) om cellen in vitro te infecteren. Bovendien vergemakkelijkt TMPRSS2 ook het binnendringen van influenza A en influenza B in primaire menselijke luchtwegcellen en type II pneumocyten.

Het menselijke TMPRSS2-gen heeft een androgeenresponselement van 15 bp en bij mensen zijn androgenen de enige bekende transcriptiepromotors voor het TMPRSS2-gen. In een onderzoek naar door androgeen gestimuleerde prostaatkankercellen (LNCaP) werd de toename van de expressie van TMPRSS2-mRNA gemedieerd door de androgeenreceptor. Verder wordt de ACE2-receptor, ook cruciaal voor de besmettelijkheid van het SARS-CoV-2-virus, beïnvloed door mannelijke geslachtshormonen met een hogere activiteit die bij mannen wordt aangetroffen.

Androgenetische alopecia (AGA), vaak aangeduid als haaruitval volgens mannelijk patroon, is de meest voorkomende vorm van haaruitval bij mannen. De ontwikkeling van androgenetische alopecia wordt door androgeen gemedieerd en is afhankelijk van genetische varianten die worden aangetroffen in het androgeenreceptorgen op het X-chromosoom; er wordt dus verondersteld dat mannen met AGA meer vatbaar zijn voor ernstige COVID-19-ziekte. De onderzoekers voerden tussen 23 maart en 6 april 2020 een voorlopige observationele studie uit van in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten in twee Spaanse tertiaire ziekenhuizen om deze theorie te testen. In totaal werden 41 blanke mannen geanalyseerd die in de ziekenhuizen waren opgenomen met een diagnose van bilaterale SARS-CoV-2-pneumonie. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 58 jaar (bereik 23-79). Onder hen werden 29 (71%) gediagnosticeerd met AGA (16 (39%) werden geclassificeerd als ernstige AGA (Hamilton IV of hoger)) en 12 (29%) vertoonden geen klinische symptomen van AGA. De diagnose AGA werd klinisch gesteld door een dermatoloog. De precieze prevalentie van AGA onder verder gezonde Spaanse blanke mannen is onbekend; op basis van gepubliceerde literatuur is de verwachte prevalentie van een blanke populatie van vergelijkbare leeftijd echter ongeveer 31-53%.

Op basis van de wetenschappelijke grondgedachte in combinatie met deze voorlopige observatie, stellen de onderzoekers voor om een ​​antiandrogeen te testen als behandeling voor patiënten bij wie onlangs de diagnose COVID-19 is gesteld.

We hebben gekozen voor het gebruik van de nieuwe tweede generatie androgeenreceptor (AR)-antagonist proxalutamide als middel om de AR-activiteit snel te verminderen. Proxalutamide (GT0918) vertoont een dubbel werkingsmechanisme. Het is zeer effectief in het remmen van AR en vertoont ook farmacologische effecten door het induceren van de neerwaartse regulatie van AR-expressie; het mechanisme dat niet aanwezig is in bicalutamide en enzalutamide. Bovendien is gemeld dat Proxalutamide de expressie van ACE2 verlaagt. Beide zouden gunstig zijn om te voorkomen dat SARS-CoV-2 longcellen binnendringt.

Deze studie is bedoeld om de mogelijke beschermende rol van anti-androgenen bij SARS-CoV-2-infectie te onderzoeken. Op voorwaarde dat anti-androgenen effectief zijn in het verminderen van het aantal COVID-19-ziekenhuisopnames, kunnen proefpersonen die aan dit onderzoek deelnamen, een lager aantal ziekenhuisopnames ervaren.