Traitement au proxalutamide pour les patientes ambulatoires COVID-19

Au cours de la pandémie de SRAS-CoV-2 (COVID-19) qui se poursuit, plusieurs études ont rapporté une différence significative du taux de cas graves entre les femmes adultes et les hommes adultes (42 % contre 58 %). Chez les enfants de moins de 14 ans, le taux de cas graves serait extrêmement faible. Pour expliquer cette différence, plusieurs théories ont été proposées notamment sur le tabagisme et les habitudes de vie. Cependant, aucune théorie ne tient compte à la fois de la différence entre les sexes dans les cas graves et du risque réduit chez les enfants prépubères. Nos recherches antérieures sur l'alopécie androgénétique masculine (AGA) nous ont amenés à étudier une association entre les androgènes et la pathogenèse du COVID-19. Chez les sujets normaux, l'expression des androgènes démontre une variation significative entre les hommes et les femmes ainsi qu'entre les adultes et les enfants pré-pubères.

Le SRAS-CoV-2 infecte principalement les pneumocytes de type II dans le poumon humain. Le SRAS-CoV-2 pénètre dans les pneumocytes en s'ancrant au récepteur de surface cellulaire ACE2. Avant la liaison au récepteur, les protéines de pointe virales subissent un amorçage protéolytique par la protéase transmembranaire, la sérine 2 (TMPRSS2). L'inhibition ou l'inactivation de TMPRSS2 réduit la capacité du SRAS-CoV-1 (un virus apparenté au SRAS-CoV-2) à infecter les cellules in vitro. De plus, TMPRSS2 facilite également l'entrée de la grippe A et de la grippe B dans les cellules primaires des voies respiratoires humaines et les pneumocytes de type II.

Le gène humain TMPRSS2 a un élément de réponse aux androgènes de 15 pb et chez l'homme, les androgènes sont les seuls promoteurs de transcription connus pour le gène TMPRSS2. Dans une étude sur les cellules cancéreuses de la prostate stimulées par les androgènes (LNCaP), l'augmentation de l'expression de l'ARNm de TMPRSS2 était médiée par le récepteur aux androgènes. De plus, le récepteur ACE2, également critique pour l'infectivité virale du SRAS-CoV-2, est affecté par les hormones sexuelles mâles avec une activité plus élevée chez les mâles.

L'alopécie androgénétique (AGA), souvent appelée perte de cheveux chez les hommes, est la forme la plus courante de perte de cheveux chez les hommes. Le développement de l'alopécie androgénétique est médié par les androgènes et dépend des variants génétiques trouvés dans le gène du récepteur des androgènes situé sur le chromosome X ; ainsi, on émet l'hypothèse que les hommes atteints d'AGA seraient plus sujets à une maladie COVID-19 sévère. Les enquêteurs ont mené une étude observationnelle préliminaire de patients hospitalisés COVID-19 dans deux hôpitaux tertiaires espagnols entre le 23 mars et le 6 avril 2020 pour tester cette théorie. Au total, 41 hommes de race blanche admis dans les hôpitaux avec un diagnostic de pneumonie bilatérale à SRAS-CoV-2 ont été analysés. L'âge moyen des patients était de 58 ans (extrêmes 23-79). Parmi eux, 29 (71 %) ont reçu un diagnostic d'AGA (16 (39 %) ont été classés comme AGA sévère (Hamilton IV ou supérieur)) et 12 (29 %) n'ont pas présenté de signes cliniques d'AGA. Le diagnostic d'AGA a été réalisé cliniquement par un dermatologue. La prévalence précise de l'AGA chez les hommes caucasiens espagnols par ailleurs en bonne santé est inconnue ; cependant, sur la base de la littérature publiée, la prévalence attendue d'une population caucasienne appariée selon l'âge est d'environ 31 à 53 %.

Sur la base du raisonnement scientifique combiné à cette observation préliminaire, les chercheurs proposent de tester un anti-androgène comme traitement pour les patients récemment diagnostiqués avec COVID-19.

Nous avons choisi l'utilisation du proxalutamide, un nouvel antagoniste des récepteurs aux androgènes (RA) de deuxième génération, comme moyen de réduction rapide de l'activité de la RA. Le proxalutamide (GT0918) présente un double mécanisme d'action. Il est très efficace pour inhiber l'AR et présente des effets pharmacologiques d'induction de la régulation à la baisse de l'expression de l'AR ; le mécanisme qui n'est pas présent dans le bicalutamide et l'enzalutamide. De plus, il a été rapporté que le proxalutamide diminue l'expression de l'ACE2. Les deux seraient bénéfiques pour empêcher l'entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules pulmonaires.

Cette étude vise à explorer le rôle protecteur possible des anti-androgènes dans l'infection par le SRAS-CoV-2. À condition que les anti-androgènes soient efficaces pour réduire le taux d'hospitalisation pour COVID-19, les sujets inscrits à cette étude peuvent connaître un taux d'hospitalisation plus faible.