Tratamento com proxalutamida para pacientes ambulatoriais femininas com COVID-19

Durante a pandemia contínua de SARS-CoV-2 (COVID-19), vários estudos relataram uma diferença significativa na taxa de casos graves entre mulheres e homens adultos (42% vs 58%). Entre crianças menores de 14 anos, a taxa de casos graves foi relatada como extremamente baixa. Para explicar essa diferença, várias teorias foram propostas, incluindo tabagismo e hábitos de vida. No entanto, nenhuma teoria se encaixa tanto na diferença de gênero em casos graves quanto na redução do risco em crianças pré-púberes. Nossas pesquisas anteriores sobre alopecia androgenética masculina (AGA) nos levaram a investigar uma associação entre andrógenos e a patogênese da COVID-19. Em indivíduos normais, a expressão androgênica demonstra variação significativa entre homens e mulheres, bem como entre adultos e crianças pré-púberes.

O SARS-CoV-2 infecta principalmente os pneumócitos tipo II no pulmão humano. O SARS-CoV-2 entra nos pneumócitos, ancorando-se ao receptor de superfície celular ACE2. Antes da ligação ao receptor, as proteínas de pico viral sofrem iniciação proteolítica pela protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2). A inibição ou derrubada do TMPRSS2 reduz a capacidade do SARS-CoV-1 (um vírus relacionado ao SARS-CoV-2) de infectar células in vitro. Além disso, o TMPRSS2 também facilita a entrada de influenza A e influenza B nas células primárias das vias aéreas humanas e nos pneumócitos tipo II.

O gene TMPRSS2 humano tem um elemento de resposta androgênica de 15 pb e, em humanos, os andrógenos são os únicos promotores de transcrição conhecidos para o gene TMPRSS2. Em um estudo de células de câncer de próstata estimuladas por androgênio (LNCaP), o aumento da expressão do mRNA de TMPRSS2 foi mediado pelo receptor de androgênio. Além disso, o receptor ACE2, também crítico para a infecciosidade viral SARS-CoV-2, é afetado pelos hormônios sexuais masculinos com maior atividade encontrada nos homens.

A alopecia androgenética (AGA), muitas vezes referida como calvície de padrão masculino, é a forma mais comum de queda de cabelo entre os homens. O desenvolvimento da alopecia androgenética é mediado por andrógenos e depende de variantes genéticas encontradas no gene do receptor de andrógeno localizado no cromossomo X; portanto, existe a hipótese de que homens com AAG seriam mais propensos à doença grave por COVID-19. Os investigadores conduziram um estudo observacional preliminar de pacientes hospitalizados com COVID-19 em dois hospitais terciários espanhóis entre 23 de março e 6 de abril de 2020 para testar essa teoria. No total, 41 homens caucasianos internados nos hospitais com diagnóstico de pneumonia bilateral por SARS-CoV-2 foram analisados. A idade média dos pacientes foi de 58 anos (intervalo 23-79). Dentre eles, 29 (71%) foram diagnosticados com AAG (16 (39%) foram classificados como AAG grave (Hamilton IV ou superior)) e 12 (29%) não apresentavam sinais clínicos de AAG. O diagnóstico de AAG foi feito clinicamente por dermatologista. A prevalência precisa de AAG entre homens caucasianos espanhóis saudáveis ​​é desconhecida; no entanto, com base na literatura publicada, a prevalência esperada de uma população caucasiana de mesma idade é de aproximadamente 31-53%.

Com base na justificativa científica combinada com essa observação preliminar, os pesquisadores propõem testar um antiandrógeno como tratamento para pacientes recentemente diagnosticados com COVID-19.

Escolhemos o uso do novo antagonista do receptor de andrógeno (AR) de segunda geração, proxalutamida, como um meio para redução rápida da atividade do AR. A proxalutamida (GT0918) demonstra um duplo mecanismo de ação. É altamente eficaz na inibição de AR, bem como na exibição de efeitos farmacológicos de indução da regulação negativa da expressão de AR; o mecanismo que não está presente na bicalutamida e na enzalutamida. Além disso, foi relatado que a proxalutamida reduz a expressão de ACE2. Ambos seriam benéficos para impedir a entrada do SARS-CoV-2 nas células pulmonares.

Este estudo pretende explorar o possível papel protetor dos antiandrógenos na infecção por SARS-CoV-2. Desde que os antiandrógenos sejam eficazes na redução da taxa de hospitalização por COVID-19, os indivíduos inscritos neste estudo podem ter uma taxa menor de hospitalização.