Proxalutamid-behandling for covid-19 kvinnelige polikliniske pasienter

Under den vedvarende SARS-CoV-2 (COVID-19)-pandemien har flere studier rapportert en signifikant forskjell i frekvensen av alvorlige tilfeller mellom voksne kvinner og voksne menn (42 % mot 58 %). Blant barn under 14 år, frekvensen av alvorlige tilfeller ble rapportert å være ekstremt lav. For å forklare denne forskjellen har flere teorier blitt foreslått, inkludert sigarettrøyking og livsstilsvaner. Ingen teori passer imidlertid både kjønnsforskjellen i alvorlige tilfeller og redusert risiko hos barn før puberteten. Vår tidligere forskning på mannlig androgenetisk alopecia (AGA) har ført til at vi har undersøkt en sammenheng mellom androgener og COVID-19-patogenesen. Hos normale forsøkspersoner viser androgenuttrykk betydelig variasjon mellom menn og kvinner, så vel som mellom voksne og barn før puberteten.

SARS-CoV-2 infiserer primært type II-pneumocytter i den menneskelige lungen. SARS-CoV-2 går inn i pneumocytter ved å forankre til ACE2-celleoverflatereseptoren. Før reseptorbinding gjennomgår virale spikeproteiner proteolytisk priming av transmembranproteasen, serin 2 (TMPRSS2). TMPRSS2-hemming eller knock-down reduserer evnen til SARS-CoV-1 (et beslektet virus til SARS-CoV-2) til å infisere celler in vitro. I tillegg letter TMPRSS2 også inntreden av influensa A og influensa B i primære humane luftveisceller og type II pneumocytter.

Det humane TMPRSS2-genet har et 15 bp androgenresponselement, og hos mennesker er androgener de eneste kjente transkripsjonspromotorene for TMPRSS2-genet. I en studie av androgenstimulerte prostatakreftceller (LNCaP), ble TMPRSS2 mRNA-ekspresjonsøkning mediert av androgenreseptoren. Videre er ACE2-reseptoren, også kritisk for SARS-CoV-2 viral infeksjon, påvirket av mannlige kjønnshormoner med høyere aktivitet hos menn.

Androgenetisk alopecia (AGA), ofte referert til som mannlig hårtap, er den vanligste formen for hårtap blant menn. Utviklingen av androgen alopecia er androgenmediert og er avhengig av genetiske varianter som finnes i androgenreseptorgenet lokalisert på X-kromosomet; derfor antas det at menn med AGA vil være mer utsatt for alvorlig COVID-19-sykdom. Etterforskerne gjennomførte en foreløpig observasjonsstudie av covid-19-pasienter på sykehus ved to spanske tertiærsykehus mellom 23. mars og 6. april 2020 for å teste denne teorien. Totalt ble 41 kaukasiske menn innlagt på sykehus med diagnosen bilateral SARS-CoV-2-lungebetennelse analysert. Gjennomsnittsalderen til pasientene var 58 år (spredning 23-79). Blant dem ble 29 (71%) diagnostisert med AGA (16 (39%) ble klassifisert som alvorlig AGA (Hamilton IV eller høyere)) og 12 (29%) viste ikke kliniske tegn på AGA. Diagnosen AGA ble utført klinisk av en hudlege. Den nøyaktige prevalensen av AGA blant ellers friske spanske kaukasiske menn er ukjent; basert på publisert litteratur er imidlertid den forventede prevalensen av en tilsvarende alderstilpasset kaukasisk befolkning omtrent 31-53 %.

Basert på den vitenskapelige begrunnelsen kombinert med denne foreløpige observasjonen, foreslår etterforskerne å teste et anti-androgen som en behandling for pasienter nylig diagnostisert med COVID-19.

Vi har valgt bruken av den nye andre generasjons androgenreseptor (AR) antagonisten proxalutamid som et middel for rask reduksjon i AR-aktivitet. Proxalutamid (GT0918) viser en dobbel virkningsmekanisme. Det er svært effektivt i å hemme AR, så vel som å vise farmakologiske effekter ved å indusere nedregulering av AR-ekspresjon; mekanismen som ikke er tilstede i bicalutamid og enzalutamid. I tillegg er det rapportert at proxalutamid senker uttrykket av ACE2. Begge ville være fordelaktige for å forhindre SARS-CoV-2-inntrengning i lungeceller.

Denne studien er ment å utforske den mulige beskyttende rollen til anti-androgener i SARS-CoV-2-infeksjon. Forutsatt at antiandrogener er effektive for å redusere frekvensen av COVID-19-sykehusinnleggelse, kan forsøkspersoner som er registrert i denne studien oppleve en lavere frekvens av sykehusinnleggelse.