Амбулаторное лечение проксалутамидом женщин с COVID-19

Во время продолжающейся пандемии SARS-CoV-2 (COVID-19) в нескольких исследованиях сообщалось о значительной разнице в частоте тяжелых случаев между взрослыми женщинами и взрослыми мужчинами (42% против 58%). Среди детей в возрасте до 14 лет, сообщалось, что частота тяжелых случаев чрезвычайно низка. Чтобы объяснить эту разницу, было предложено несколько теорий, включая курение сигарет и образ жизни. Однако ни одна теория не соответствует как гендерным различиям в тяжелых случаях, так и снижению риска у детей допубертатного возраста. Наши прошлые исследования мужской андрогенетической алопеции (АГА) привели нас к изучению связи между андрогенами и патогенезом COVID-19. У нормальных субъектов экспрессия андрогенов демонстрирует значительные различия между мужчинами и женщинами, а также между взрослыми и детьми препубертатного возраста.

SARS-CoV-2 в первую очередь поражает пневмоциты типа II в легких человека. SARS-CoV-2 проникает в пневмоциты, прикрепляясь к рецептору ACE2 на поверхности клетки. Перед связыванием с рецептором вирусные шиповидные белки подвергаются протеолитическому праймированию трансмембранной протеазой серином 2 (TMPRSS2). Ингибирование или нокдаун TMPRSS2 снижает способность SARS-CoV-1 (родственного вирусу SARS-CoV-2) инфицировать клетки in vitro. Кроме того, TMPRSS2 также способствует проникновению вирусов гриппа А и гриппа В в первичные клетки дыхательных путей человека и пневмоциты II типа.

Ген TMPRSS2 человека имеет элемент ответа на андрогены размером 15 п.н., и у человека андрогены являются единственными известными промоторами транскрипции гена TMPRSS2. В исследовании андроген-стимулированных клеток рака предстательной железы (LNCaP) увеличение экспрессии мРНК TMPRSS2 было опосредовано андрогенным рецептором. Кроме того, на рецептор ACE2, который также имеет решающее значение для вирусной инфекционности SARS-CoV-2, влияют мужские половые гормоны с более высокой активностью, обнаруженной у мужчин.

Андрогенная алопеция (АГА), которую часто называют выпадением волос по мужскому типу, является наиболее распространенной формой выпадения волос среди мужчин. Развитие андрогенетической алопеции опосредовано андрогенами и зависит от генетических вариантов, обнаруженных в гене рецептора андрогенов, расположенном на Х-хромосоме; таким образом, предполагается, что мужчины с АГА будут более склонны к тяжелому заболеванию COVID-19. Исследователи провели предварительное обсервационное исследование госпитализированных пациентов с COVID-19 в двух испанских больницах третичного уровня в период с 23 марта по 6 апреля 2020 года, чтобы проверить эту теорию. Всего был проанализирован 41 мужчина европеоидной расы, поступивший в больницы с диагнозом двусторонняя пневмония SARS-CoV-2. Средний возраст пациентов составил 58 лет (от 23 до 79 лет). Среди них у 29 (71%) была диагностирована АГА (16 (39%) были классифицированы как тяжелая АГА (Hamilton IV или выше)) и у 12 (29%) не было клинических признаков АГА. Диагноз АГА был поставлен клинически дерматологом. Точная распространенность АГА среди здоровых мужчин испанской европеоидной расы неизвестна; однако, на основании опубликованной литературы, ожидаемая распространенность аналогичного по возрасту европейского населения составляет приблизительно 31-53%.

Основываясь на научном обосновании в сочетании с этим предварительным наблюдением, исследователи предлагают протестировать антиандроген в качестве лечения пациентов, у которых недавно был диагностирован COVID-19.

Мы выбрали использование нового антагониста андрогенных рецепторов (АР) второго поколения проксалутамида в качестве средства для быстрого снижения активности АР. Проксалутамид (GT0918) демонстрирует двойной механизм действия. Он очень эффективен в ингибировании AR, а также проявляет фармакологические эффекты, вызывая подавление экспрессии AR; механизм, которого нет у бикалутамида и энзалутамида. Кроме того, сообщалось, что проксалутамид снижает экспрессию ACE2. Оба были бы полезны для предотвращения проникновения SARS-CoV-2 в клетки легких.

Это исследование предназначено для изучения возможной защитной роли антиандрогенов при инфекции SARS-CoV-2. При условии, что антиандрогены эффективны в снижении частоты госпитализаций по поводу COVID-19, субъекты, включенные в это исследование, могут столкнуться с более низкой частотой госпитализаций.