Léčba proxalutamidem pro ambulantní pacientky COVID-19

Během pokračující pandemie SARS-CoV-2 (COVID-19) několik studií uvádí významný rozdíl v četnosti závažných případů mezi dospělými ženami a dospělými muži (42 % vs. 58 %). Mezi dětmi do 14 let míra závažných případů byla hlášena jako extrémně nízká. K vysvětlení tohoto rozdílu bylo navrženo několik teorií včetně kouření cigaret a životních návyků. Žádná teorie však neodpovídá jak rozdílu mezi pohlavími v závažných případech, tak sníženému riziku u dětí před pubertou. Náš minulý výzkum mužské androgenetické alopecie (AGA) nás vedl ke zkoumání souvislosti mezi androgeny a patogenezí COVID-19. U normálních subjektů vykazuje exprese androgenu významné rozdíly mezi muži a ženami, stejně jako mezi dospělými a dětmi před pubertou.

SARS-CoV-2 primárně infikuje pneumocyty typu II v lidských plicích. SARS-CoV-2 vstupuje do pneumocytů kotvením k ACE2 buněčnému povrchovému receptoru. Před vazbou na receptor podléhají virové spike proteiny proteolytické aktivaci transmembránovou proteázou, serinem 2 (TMPRSS2). Inhibice nebo knockdown TMPRSS2 snižuje schopnost SARS-CoV-1 (viru příbuzného SARS-CoV-2) infikovat buňky in vitro. Kromě toho TMPRSS2 také usnadňuje vstup chřipky A a chřipky B do primárních lidských buněk dýchacích cest a pneumocytů typu II.

Lidský gen TMPRSS2 má 15 bp prvek odezvy na androgen a u lidí jsou androgeny jedinými známými promotory transkripce pro gen TMPRSS2. Ve studii androgenem stimulovaných buněk rakoviny prostaty (LNCaP) bylo zvýšení exprese mRNA TMPRSS2 zprostředkováno androgenním receptorem. Dále, ACE2 receptor, také kritický pro virovou infekčnost SARS-CoV-2, je ovlivněn mužskými pohlavními hormony s vyšší aktivitou nacházející se u mužů.

Androgenetická alopecie (AGA), často označovaná jako mužské vypadávání vlasů, je nejběžnější formou vypadávání vlasů u mužů. Rozvoj androgenní alopecie je zprostředkovaný androgeny a je závislý na genetických variantách nalezených v genu androgenního receptoru umístěného na chromozomu X; proto se předpokládá, že muži s AGA by byli náchylnější k závažnému onemocnění COVID-19. Vyšetřovatelé provedli předběžnou pozorovací studii hospitalizovaných pacientů s COVID-19 ve dvou španělských terciárních nemocnicích mezi 23. březnem a 6. dubnem 2020, aby tuto teorii ověřili. Celkem bylo analyzováno 41 bělochů přijatých do nemocnic s diagnózou bilaterální pneumonie SARS-CoV-2. Průměrný věk pacientů byl 58 let (rozmezí 23-79). Mezi nimi bylo 29 (71 %) diagnostikováno AGA (16 (39 %) bylo klasifikováno jako těžké AGA (Hamilton IV nebo vyšší)) a 12 (29 %) nemělo klinické příznaky AGA. Diagnózu AGA provedl klinicky dermatolog. Přesná prevalence AGA mezi jinak zdravými španělskými kavkazskými muži není známa; na základě publikované literatury je však očekávaná prevalence podobné věkově odpovídající kavkazské populace přibližně 31–53 %.

Na základě vědeckého zdůvodnění v kombinaci s tímto předběžným pozorováním výzkumníci navrhují testovat antiandrogen jako léčbu pro pacienty, kterým byl nedávno diagnostikován COVID-19.

Jako prostředek pro rychlé snížení aktivity AR jsme zvolili použití nového antagonisty androgenního receptoru (AR) druhé generace proxalutamidu. Proxalutamid (GT0918) vykazuje dvojí mechanismus účinku. Je vysoce účinný při inhibici AR a rovněž vykazuje farmakologické účinky indukce down-regulace exprese AR; mechanismus, který není přítomen u bikalutamidu a enzalutamidu. Navíc bylo hlášeno, že proxalutamid snižuje expresi ACE2. Obojí by bylo prospěšné pro prevenci vstupu SARS-CoV-2 do plicních buněk.

Cílem této studie je prozkoumat možnou ochrannou roli antiandrogenů při infekci SARS-CoV-2. Za předpokladu, že antiandrogeny jsou účinné při snižování míry hospitalizace COVID-19, mohou subjekty zařazené do této studie zaznamenat nižší míru hospitalizace.