COVID-19女性外来患者に対するプロキサルタミド治療

SARS-CoV-2 (COVID-19) のパンデミックが続く中、成人女性と成人男性の間で重症例の発生率に有意差があることがいくつかの研究で報告されています (42% 対 58%)。14 歳未満の子供の間では、重症例の割合は非常に低いと報告されました。 この違いを説明するために、喫煙や生活習慣など、いくつかの理論が提案されています。 しかし、重症例の性差と思春期前の子供のリスク低下の両方に当てはまる理論はありません。 男性のアンドロゲン性脱毛症 (AGA) に関する過去の研究により、アンドロゲンと COVID-19 の病因との関連性を調査することになりました。 正常な被験者では、アンドロゲンの発現は、成人と思春期前の子供の間だけでなく、男性と女性の間でも有意な変動を示します。

SARS-CoV-2 は、主にヒト肺の II 型肺細胞に感染します。 SARS-CoV-2 は、ACE2 細胞表面受容体に固着することにより、肺細胞に入ります。 受容体結合の前に、ウイルスのスパイクタンパク質は、膜貫通プロテアーゼであるセリン 2 (TMPRSS2) によるタンパク質分解プライミングを受けます。 TMPRSS2 の阻害またはノックダウンは、SARS-CoV-1 (SARS-CoV-2 に関連するウイルス) が in vitro で細胞に感染する能力を低下させます。 さらに、TMPRSS2 は、インフルエンザ A およびインフルエンザ B の初代ヒト気道細胞および II 型肺細胞への侵入も促進します。

ヒト TMPRSS2 遺伝子には 15 bp のアンドロゲン応答エレメントがあり、ヒトではアンドロゲンが TMPRSS2 遺伝子の唯一の既知の転写プロモーターです。 アンドロゲン刺激前立腺癌細胞 (LNCaP) の研究では、TMPRSS2 mRNA 発現の増加はアンドロゲン受容体によって媒介されました。 さらに、SARS-CoV-2 ウイルスの感染性にも重要な ACE2 受容体は、男性に見られるより高い活性を持つ男性性ホルモンの影響を受けます。

男性型脱毛症と呼ばれることが多い男性型脱毛症 (AGA) は、男性の脱毛の最も一般的な形態です。 アンドロゲン性脱毛症の発症はアンドロゲン媒介性であり、X 染色体上に位置するアンドロゲン受容体遺伝子に見られる遺伝的変異に依存しています。したがって、AGA の男性は重度の COVID-19 疾患になりやすいという仮説が立てられています。 調査官は、この理論を検証するために、2020 年 3 月 23 日から 4 月 6 日の間にスペインの 2 つの三次病院で入院している COVID-19 患者の予備観察研究を実施しました。 合計で、両側SARS-CoV-2肺炎と診断されて病院に入院した41人の白人男性が分析されました。 患者の平均年齢は 58 歳 (範囲 23 ～ 79 歳) でした。 そのうち、29 人 (71%) が AGA と診断され (16 人 (39%) は重度の AGA (ハミルトン IV 以上) と分類された)、12 人 (29%) は AGA の臨床徴候を示さなかった。 AGAの診断は、皮膚科医によって臨床的に行われました。 その他の点では健康なスペイン系白人男性における AGA の正確な有病率は不明です。ただし、公開された文献に基づいて、同様の年齢が一致する白人集団の予想有病率は約 31 ～ 53% です。

この予備的観察と組み合わせた科学的根拠に基づいて、研究者は最近 COVID-19 と診断された患者の治療法として抗アンドロゲンをテストすることを提案しています。

AR 活性を急速に低下させる手段として、新規の第 2 世代アンドロゲン受容体 (AR) 拮抗薬プロキサルタミドの使用を選択しました。 プロキサルタミド (GT0918) は、二重の作用メカニズムを示します。 これは、AR 発現のダウンレギュレーションを誘導する薬理効果だけでなく、AR の阻害にも非常に効果的です。ビカルタミドとエンザルタミドには存在しないメカニズム。 さらに、プロキサルタミドが ACE2 の発現を低下させることが報告されています。 どちらも、肺細胞への SARS-CoV-2 の侵入を防ぐのに有益です。

この研究は、SARS-CoV-2 感染における抗アンドロゲンの保護的役割の可能性を探ることを目的としています。 抗アンドロゲン剤が COVID-19 の入院率を下げるのに効果的であれば、この研究に登録された被験者は入院率が低くなる可能性があります。