Tratamiento con proxalutamida para pacientes ambulatorias con COVID-19

Durante la continuación de la pandemia de SARS-CoV-2 (COVID-19), varios estudios informaron una diferencia significativa en la tasa de casos graves entre mujeres adultas y hombres adultos (42 % frente a 58 %). Entre los niños menores de 14 años, se informó que la tasa de casos graves era extremadamente baja. Para explicar esta diferencia, se han propuesto varias teorías, incluido el tabaquismo y los hábitos de estilo de vida. Sin embargo, ninguna teoría se ajusta tanto a la diferencia de género en los casos graves como a la reducción del riesgo en los niños preadolescentes. Nuestra investigación anterior sobre la alopecia androgenética masculina (AGA) nos ha llevado a investigar una asociación entre los andrógenos y la patogénesis de COVID-19. En sujetos normales, la expresión de andrógenos demuestra una variación significativa entre hombres y mujeres, así como entre adultos y niños preadolescentes.

El SARS-CoV-2 infecta principalmente a los neumocitos de tipo II en el pulmón humano. El SARS-CoV-2 ingresa a los neumocitos al anclarse al receptor de superficie celular ACE2. Antes de la unión al receptor, las proteínas de pico viral se someten a cebado proteolítico por la proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2). La inhibición o eliminación de TMPRSS2 reduce la capacidad del SARS-CoV-1 (un virus relacionado con el SARS-CoV-2) para infectar células in vitro. Además, TMPRSS2 también facilita la entrada de la influenza A y la influenza B en las células primarias de las vías respiratorias humanas y en los neumocitos de tipo II.

El gen TMPRSS2 humano tiene un elemento de respuesta a andrógenos de 15 pb y, en humanos, los andrógenos son los únicos promotores de transcripción conocidos para el gen TMPRSS2. En un estudio de células de cáncer de próstata estimuladas por andrógenos (LNCaP), el aumento de la expresión del ARNm de TMPRSS2 estuvo mediado por el receptor de andrógenos. Además, el receptor ACE2, también crítico para la infectividad viral del SARS-CoV-2, se ve afectado por las hormonas sexuales masculinas con mayor actividad en los hombres.

La alopecia androgenética (AGA), a menudo denominada pérdida de cabello de patrón masculino, es la forma más común de pérdida de cabello entre los hombres. El desarrollo de la alopecia androgenética está mediado por andrógenos y depende de las variantes genéticas que se encuentran en el gen del receptor de andrógenos ubicado en el cromosoma X; por lo tanto, se plantea la hipótesis de que los hombres con AGA serían más propensos a la enfermedad grave por COVID-19. Los investigadores realizaron un estudio observacional preliminar de pacientes hospitalizados con COVID-19 en dos hospitales terciarios españoles entre el 23 de marzo y el 6 de abril de 2020 para probar esta teoría. En total, se analizaron 41 varones caucásicos ingresados ​​en los hospitales con diagnóstico de neumonía bilateral por SARS-CoV-2. La edad media de los pacientes fue de 58 años (rango 23-79). Entre ellos, 29 (71%) fueron diagnosticados con AGA (16 (39%) fueron clasificados como AGA grave (Hamilton IV o superior)) y 12 (29%) no presentaron signos clínicos de AGA. El diagnóstico de AGA fue realizado clínicamente por un dermatólogo. Se desconoce la prevalencia precisa de AGA entre varones caucásicos españoles por lo demás sanos; sin embargo, según la literatura publicada, la prevalencia esperada de una población caucásica de la misma edad es de aproximadamente 31-53%.

Sobre la base de la justificación científica combinada con esta observación preliminar, los investigadores proponen probar un antiandrógeno como tratamiento para pacientes recientemente diagnosticados con COVID-19.

Hemos elegido el uso de la proxalutamida antagonista del receptor de andrógenos (AR) de segunda generación novedosa como un medio para la reducción rápida de la actividad de AR. La proxalutamida (GT0918) demuestra un mecanismo de acción dual. Es altamente eficaz en la inhibición de AR, así como también exhibe efectos farmacológicos de inducir la regulación a la baja de la expresión de AR; el mecanismo que no está presente en bicalutamida y enzalutamida. Además, se ha informado que la proxalutamida reduce la expresión de ACE2. Ambos serían beneficiosos para prevenir la entrada del SARS-CoV-2 en las células pulmonares.

Este estudio tiene como objetivo explorar el posible papel protector de los antiandrógenos en la infección por SARS-CoV-2. Siempre que los antiandrógenos sean efectivos para reducir la tasa de hospitalización por COVID-19, los sujetos inscritos en este estudio pueden experimentar una tasa de hospitalización más baja.