Proxalutamid-behandling til COVID-19 kvindelige ambulante patienter

Under den fortsatte SARS-CoV-2 (COVID-19) pandemi har adskillige undersøgelser rapporteret en signifikant forskel i antallet af alvorlige tilfælde mellem voksne kvinder og voksne mænd (42 % mod 58 %).Blandt børn under 14 år, frekvensen af ​​alvorlige tilfælde blev rapporteret til at være ekstremt lav. For at forklare denne forskel er flere teorier blevet foreslået, herunder cigaretrygning og livsstilsvaner. Der er dog ingen teori, der passer til både kønsforskellen i alvorlige tilfælde samt reduceret risiko hos præpubertære børn. Vores tidligere forskning i mandlig androgenetisk alopeci (AGA) har fået os til at undersøge en sammenhæng mellem androgener og COVID-19-patogenese. Hos normale forsøgspersoner viser androgenekspression betydelig variation mellem mænd og kvinder såvel som mellem voksne og børn før puberteten.

SARS-CoV-2 inficerer primært type II-pneumocytter i den menneskelige lunge. SARS-CoV-2 trænger ind i pneumocytter ved at forankre til ACE2-celleoverfladereceptoren. Før receptorbinding gennemgår virale spikeproteiner proteolytisk priming af transmembranproteasen, serin 2 (TMPRSS2). TMPRSS2-hæmning eller knock-down reducerer SARS-CoV-1's (en beslægtet virus til SARS-CoV-2) evne til at inficere celler in vitro. Derudover letter TMPRSS2 også indtræden af ​​influenza A og influenza B i primære humane luftvejsceller og type II pneumocytter.

Det humane TMPRSS2-gen har et 15 bp androgenresponselement, og hos mennesker er androgener de eneste kendte transkriptionspromotere for TMPRSS2-genet. I en undersøgelse af androgen-stimulerede prostatacancerceller (LNCaP) blev TMPRSS2 mRNA-ekspressionsstigning medieret af androgenreceptoren. Yderligere er ACE2-receptoren, der også er kritisk for SARS-CoV-2 viral infektivitet, påvirket af mandlige kønshormoner med højere aktivitet fundet hos mænd.

Androgenetisk alopeci (AGA), ofte omtalt som mandligt hårtab, er den mest almindelige form for hårtab blandt mænd. Udviklingen af ​​androgen alopeci er androgenmedieret og er afhængig af genetiske varianter, der findes i androgenreceptorgenet placeret på X-kromosomet; derfor antages det, at mænd med AGA ville være mere tilbøjelige til at få alvorlig COVID-19-sygdom. Efterforskerne gennemførte en foreløbig observationsundersøgelse af indlagte COVID-19-patienter på to spanske tertiære hospitaler mellem 23. marts og 6. april 2020 for at teste denne teori. I alt blev 41 kaukasiske mænd indlagt på hospitalerne med diagnosen bilateral SARS-CoV-2-lungebetændelse analyseret. Gennemsnitsalderen for patienterne var 58 år (interval 23-79). Blandt dem blev 29 (71%) diagnosticeret med AGA (16 (39%) blev klassificeret som svær AGA (Hamilton IV eller derover)), og 12 (29%) viste ikke kliniske tegn på AGA. Diagnosen AGA blev udført klinisk af en hudlæge. Den præcise forekomst af AGA blandt ellers sunde spanske kaukasiske mænd er ukendt; baseret på publiceret litteratur er den forventede prævalens af en tilsvarende aldersmatchet kaukasisk befolkning dog ca. 31-53 %.

Baseret på det videnskabelige rationale kombineret med denne foreløbige observation, foreslår efterforskerne at teste et anti-androgen som en behandling for patienter, der for nylig er diagnosticeret med COVID-19.

Vi har valgt brugen af ​​den nye anden generation af androgenreceptor (AR) antagonist proxalutamid som et middel til hurtig reduktion i AR-aktivitet. Proxalutamid (GT0918) viser en dobbelt virkningsmekanisme. Det er yderst effektivt til at hæmme AR såvel som at udvise farmakologiske virkninger ved at inducere nedregulering af AR-ekspression; den mekanisme, der ikke er til stede i bicalutamid og enzalutamid. Derudover er det blevet rapporteret, at Proxalutamid sænker ekspressionen af ​​ACE2. Begge ville være gavnlige for at forhindre SARS-CoV-2 indtrængen i lungeceller.

Denne undersøgelse har til formål at udforske den mulige beskyttende rolle af anti-androgener i SARS-CoV-2-infektion. Forudsat at antiandrogener er effektive til at reducere antallet af COVID-19-indlæggelser, kan forsøgspersoner, der er tilmeldt denne undersøgelse, opleve en lavere indlæggelsesrate.