Proxalutamid-Behandlung für weibliche ambulante COVID-19-Patienten

Während der anhaltenden SARS-CoV-2 (COVID-19)-Pandemie haben mehrere Studien einen signifikanten Unterschied in der Rate schwerer Fälle zwischen erwachsenen Frauen und erwachsenen Männern (42 % gegenüber 58 %) berichtet. Bei Kindern unter 14 Jahren die Rate schwerer Fälle wurde als extrem niedrig gemeldet. Um diesen Unterschied zu erklären, wurden mehrere Theorien vorgeschlagen, darunter Zigarettenrauchen und Lebensgewohnheiten. Keine Theorie passt jedoch sowohl zum Geschlechtsunterschied in schweren Fällen als auch zum reduzierten Risiko bei vorpubertären Kindern. Unsere bisherige Forschung zur männlichen androgenetischen Alopezie (AGA) hat uns veranlasst, einen Zusammenhang zwischen Androgenen und der Pathogenese von COVID-19 zu untersuchen. Bei normalen Probanden zeigt die Androgenexpression signifikante Unterschiede zwischen Männern und Frauen sowie zwischen Erwachsenen und vorpubertären Kindern.

SARS-CoV-2 infiziert hauptsächlich Typ-II-Pneumozyten in der menschlichen Lunge. SARS-CoV-2 dringt in Pneumozyten ein, indem es sich am ACE2-Zelloberflächenrezeptor verankert. Vor der Rezeptorbindung werden virale Spike-Proteine ​​durch die Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2) proteolytisch geprimt. Die Hemmung oder Knockdown von TMPRSS2 verringert die Fähigkeit von SARS-CoV-1 (einem mit SARS-CoV-2 verwandten Virus), Zellen in vitro zu infizieren. Darüber hinaus erleichtert TMPRSS2 auch den Eintritt von Influenza A und Influenza B in primäre menschliche Atemwegszellen und Typ-II-Pneumozyten.

Das menschliche TMPRSS2-Gen hat ein 15-bp-Androgen-Response-Element, und beim Menschen sind Androgene die einzigen bekannten Transkriptionspromotoren für das TMPRSS2-Gen. In einer Studie mit Androgen-stimulierten Prostatakrebszellen (LNCaP) wurde der Anstieg der TMPRSS2-mRNA-Expression durch den Androgenrezeptor vermittelt. Darüber hinaus wird der ACE2-Rezeptor, der ebenfalls entscheidend für die virale Infektiosität von SARS-CoV-2 ist, durch männliche Sexualhormone mit höherer Aktivität bei Männern beeinflusst.

Androgenetische Alopezie (AGA), oft als männlicher Haarausfall bezeichnet, ist die häufigste Form des Haarausfalls bei Männern. Die Entwicklung der androgenetischen Alopezie ist androgenvermittelt und hängt von genetischen Varianten ab, die im Androgenrezeptorgen gefunden werden, das sich auf dem X-Chromosom befindet; Daher wird die Hypothese aufgestellt, dass Männer mit AGA anfälliger für eine schwere COVID-19-Erkrankung wären. Die Ermittler führten zwischen dem 23. März und dem 6. April 2020 eine vorläufige Beobachtungsstudie an hospitalisierten COVID-19-Patienten in zwei spanischen Tertiärkrankenhäusern durch, um diese Theorie zu testen. Insgesamt wurden 41 kaukasische Männer, die mit der Diagnose einer bilateralen SARS-CoV-2-Pneumonie in die Krankenhäuser eingeliefert wurden, analysiert. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 58 Jahre (Bereich 23–79). Unter ihnen wurde bei 29 (71 %) eine AGA diagnostiziert (16 (39 %) wurden als schwere AGA (Hamilton IV oder höher) eingestuft) und 12 (29 %) zeigten keine klinischen Anzeichen einer AGA. Die Diagnose von AGA wurde klinisch von einem Dermatologen durchgeführt. Die genaue Prävalenz von AGA bei ansonsten gesunden spanischen kaukasischen Männern ist unbekannt; basierend auf der veröffentlichten Literatur liegt die erwartete Prävalenz einer gleichaltrigen kaukasischen Population jedoch bei etwa 31-53 %.

Basierend auf der wissenschaftlichen Begründung in Verbindung mit dieser vorläufigen Beobachtung schlagen die Forscher vor, ein Antiandrogen als Behandlung für Patienten zu testen, bei denen kürzlich COVID-19 diagnostiziert wurde.

Wir haben uns für die Verwendung des neuartigen Androgenrezeptor (AR)-Antagonisten der zweiten Generation, Proxalutamid, als Mittel zur schnellen Verringerung der AR-Aktivität entschieden. Proxalutamid (GT0918) zeigt einen dualen Wirkmechanismus. Es ist hochwirksam bei der Hemmung von AR und zeigt pharmakologische Wirkungen, indem es die Herunterregulierung der AR-Expression induziert; der Mechanismus, der bei Bicalutamid und Enzalutamid nicht vorhanden ist. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Proxalutamid die Expression von ACE2 senkt. Beides wäre vorteilhaft, um das Eindringen von SARS-CoV-2 in Lungenzellen zu verhindern.

Diese Studie soll die mögliche schützende Rolle von Antiandrogenen bei einer SARS-CoV-2-Infektion untersuchen. Unter der Voraussetzung, dass Antiandrogene die Rate der COVID-19-Krankenhauseinweisungen wirksam reduzieren, können die an dieser Studie teilnehmenden Probanden eine geringere Krankenhauseinweisungsrate erfahren.