Karnosiini ääreisvaltimotautiin ((Car-PAD))

Perifeerinen valtimotauti (PAD) johtuu alaraajojen ateroskleroottisesta tukkeutumisesta, joka heikentää verenkiertoa ja johtaa ajoittaiseen kyynärtumaan ja kriittiseen raajan iskemiaan. PAD diagnosoidaan laskemalla nilkan ja käsivarren verenpaineen suhde (nilkka-olkavarren indeksi [ABI]). ABI <0,90 on osoitus jalkojen ateroskleroosista. Viimeaikaiset tiedot kehittyneistä ja kehitysmaista ovat arvioineet, että yli 200 miljoonalla ihmisellä maailmanlaajuisesti ja noin 12 miljoonalla ihmisellä Yhdysvalloissa on PAD. Sekä oireettomilla että oireettomilla PAD-potilailla on lisääntynyt kuolleisuuden, sairastuvuuden ja huonompi elämänlaatu. Tyypin 2 diabeteksen (T2D) ilmaantuvuuden ja väestön ikääntymisen lisääntyessä PAD-potilaiden määrä todennäköisesti kasvaa. Koska PAD on alitunnustettu sairaus, tällä hetkellä on saatavilla vain vähän lääkkeitä näiden potilaiden toimintakyvyn parantamiseksi. Vaikka kirurginen revaskularisaatio on käytettävissä oleva hoitomuoto, siirteet voivat epäonnistua ja ahtauma voi ilmaantua uudelleen näillä potilailla.

Tukkeuman aiheuttaman kudoshäviön riittävän kompensoimiseksi tällä hetkellä painopiste on terapeuttisen angiogeneesin ja arteriogeneesin lisäämisessä iskeemisessä raajassa, mikä voisi parantaa PAD-potilaiden kävelykykyä ja elämänlaatua. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että karnosiinilisä (500 mg/vrk) sydämen vajaatoimintapotilailla 6 kuukauden ajan parantaa heidän suorituskykyään 6 minuutin kävelytestissä (6MWT) lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna. Vastaavasti karnosiinilisän (2 g/vrk) 12 viikon ajan on osoitettu normalisoivan glukoosi-intoleranssia ja alentavan insuliinitasoja lihavilla yksilöillä. Näillä annoksilla ei raportoitu sivuvaikutuksia. Karnosiini (β-alaniini-histidiini) on histidyylidipeptidi, jota esiintyy suurina pitoisuuksina luurankolihaksissa, aivoissa ja sydämessä. Se on elintarvikkeiden ainesosa, jota on punaisessa lihassa, kanassa ja kalkkunassa. Tämän dipeptidin syntetisoi ATP-tartunnaentsyymi karnosiinisyntetaasi6 ja hydrolysoi β-alaniiniksi ja histidiiniksi seerumin ja munuaisten karnosinaasi. Karnosiinilla on kyky sammuttaa reaktiivisia aldehydejä, sitoa metalleja ja puskuroida solunsisäistä pH:ta. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että -alaniinin lisäys lisää karnosiinitasoja luustolihaksissa ja parantaa ihmisen harjoittelukykyä. Alustavat tutkimuksemme takaraajaiskemian (HLI) hiirimallilla osoittavat, että sekä esikäsittely että karnosiinin lisäys reisivaltimon ligaation jälkeen lisää verenkiertoa iskeemisessä raajassa verrattuna hoitamattomiin hiiriin. Mekanistiset tutkimukset osoittavat, että karnosiinin lisäys lisää angiogeenisen tekijän VEGF:n ja endoteelisolujen mobilisaatiota karnosiinilla käsitellyissä HLI-hiirissä. Samoin HIF-1a:n, angiogeneesin ja angiogeenisen tekijän VEGF:n pääsäätelijän, stabiloituminen lisääntyy hypoksisissa C2C12-soluissa (hiiren myoblastit).

Näiden prekliinisten tutkimusten ja alustavien havaintojen perusteella tutkija tutkii, parantaako karnosiinilisä (1 g/vrk) PAD-potilaille kuuden kuukauden ajan kävelykykyä lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna. Lisäksi tutkija tutkii, lisääkö karnosiinin lisäys kivuttoman juoksumatolla kävelyn kapasiteettia sekä VEGF-, HIF-1α- ja karnosiinitasoja PAD-potilaiden luustolihaksissa.