Carnosin til perifer arteriel sygdom ((Car-PAD))

Perifer arteriel sygdom (PAD) er forårsaget af aterosklerotisk okklusion af de nedre ekstremiteter, der reducerer blodgennemstrømningen og fører til claudicatio intermittens og kritisk lemmeriskæmi. PAD diagnosticeres ved at beregne forholdet mellem blodtrykket ved anklen og armen (ankel-brachialindekset [ABI]). En ABI på <0,90 er tegn på åreforkalkning i benet. Nylige data fra udviklede lande og udviklingslande har anslået, at >200 millioner mennesker på verdensplan og cirka 12 millioner mennesker i USA har PAD. Både symptomatiske og asymptomatiske PAD-patienter har en øget risiko for dødelighed, sygelighed og lavere livskvalitet. Med den stigende forekomst af type 2-diabetes (T2D) og en stigende aldrende befolkning, vil antallet af PAD-patienter sandsynligvis stige. Fordi PAD er en underanerkendt sygdom, er der i øjeblikket kun få medicin tilgængelige til at forbedre disse patienters funktionelle ydeevne. Selvom kirurgisk revaskularisering er en tilgængelig behandling, kan transplantater svigte, og stenosen kan opstå igen hos disse patienter.

For at kompensere tilstrækkeligt for tabet af væv på grund af okklusion er den nuværende vægt at øge den terapeutiske angiogenese og arteriogenese i det iskæmiske lem, hvilket kunne forbedre gangevnen og livskvaliteten hos PAD-patienter. Prækliniske undersøgelser har vist, at tilskud af carnosin (500 mg/dag) hos patienter med hjertesvigt i 6 måneder forbedrer deres præstation på 6-minutters gangtesten (6MWT) sammenlignet med placebobehandlede patienter. Tilsvarende tilskud af carnosin (2g/dag) i 12 uger har vist sig at normalisere glucoseintolerance og reducere insulinniveauer hos overvægtige personer. Ingen bivirkninger blev rapporteret ved disse doser. Carnosin (β-alanin-histidin) er et histidyldipeptid, der er til stede i høj koncentration i skeletmuskulaturen, hjernen og hjertet. Det er en fødevarebestanddel, der er til stede i rødt kød, kylling og kalkun. Dette dipeptid syntetiseres af ATP-grebsenzymet carnosinsynthetase6 og hydrolyseres til β-alanin og histidin af serum- og nyrecarnosinase. Carnosin har evnerne til at slukke reaktive aldehyder, binde metaller og buffer intracellulær pH. Talrige undersøgelser har vist, at tilskud af -alanin øger niveauet af carnosin i skeletmuskulaturen og forbedrer træningspræstationen hos mennesker. Vores foreløbige undersøgelser med musemodellen for iskæmi i bagbenet (HLI) viser, at både forbehandlingen og tilskuddet af carnosin efter lårbensarterieligation øger blodgennemstrømningen i den iskæmiske lem sammenlignet med de ikke-behandlede mus. Mekanistiske undersøgelser viser, at tilskud af carnosin øger angiogen faktor VEGF og mobilisering af endotelstamceller i de carnosinbehandlede HLI-mus. Tilsvarende øges stabiliseringen af ​​HIF-1α, hovedregulatoren for angiogenese og angiogen faktor VEGF, i de hypoxiske C2C12-celler (murine myoblaster).

Baseret på disse prækliniske undersøgelser og vores indledende observationer vil investigator undersøge, om tilskud af carnosin (1 g/dag) til PAD-patienter i 6 måneder vil forbedre gangpræstationen sammenlignet med placebo-behandlede patienter. Yderligere vil investigator undersøge, om tilskud af carnosin øger kapaciteten af ​​smertefri gangtid på løbebåndet og niveauer af VEGF, HIF-1α og carnosin i skeletmuskulaturen hos PAD-patienter.