Carnosine voor perifere arteriële ziekte ((Car-PAD))

Perifere arteriële ziekte (PAD) wordt veroorzaakt door atherosclerotische occlusie van de onderste ledematen die de bloedstroom vermindert en leidt tot claudicatio intermittens en kritieke ischemie van de ledematen. PAD wordt gediagnosticeerd door de verhouding van de bloeddruk aan de enkel tot die van de arm te berekenen (de enkel-armindex [ABI]). Een ABI van <0,90 is indicatief voor atherosclerose in het been. Recente gegevens uit ontwikkelde en ontwikkelingslanden hebben geschat dat >200 miljoen mensen wereldwijd en ongeveer 12 miljoen mensen in de Verenigde Staten PAD hebben. Zowel symptomatische als asymptomatische PAD-patiënten hebben een verhoogd risico op mortaliteit, morbiditeit en een lagere kwaliteit van leven. Met de toenemende incidentie van diabetes type 2 (T2D) en een toenemende vergrijzing zal het aantal PAD-patiënten waarschijnlijk toenemen. Omdat PAD een onvoldoende erkende ziekte is, zijn er momenteel weinig medicijnen beschikbaar om de functionele prestaties van deze patiënten te verbeteren. Hoewel chirurgische revascularisatie een beschikbare behandeling is, kunnen transplantaten falen en kan de stenose opnieuw optreden bij deze patiënten.

Om het verlies van weefsel als gevolg van occlusie adequaat te compenseren, ligt de huidige nadruk op het verhogen van de therapeutische angiogenese en arteriogenese in de ischemische ledemaat die het loopvermogen en de kwaliteit van leven bij PAD-patiënten zou kunnen verbeteren. Preklinische studies hebben aangetoond dat suppletie van carnosine (500 mg/dag) bij patiënten met hartfalen gedurende 6 maanden hun prestaties op de 6-minuten wandeltest (6MWT) verbetert in vergelijking met met placebo behandelde patiënten. Evenzo is aangetoond dat suppletie van carnosine (2 g/dag) gedurende 12 weken de glucose-intolerantie normaliseert en het insulinegehalte verlaagt bij zwaarlijvige personen. Bij deze doses werden geen bijwerkingen gemeld. Carnosine (β-alanine-histidine) is een histidyldipeptide dat in hoge concentraties aanwezig is in de skeletspier, de hersenen en het hart. Het is een voedingsbestanddeel dat aanwezig is in rood vlees, kip en kalkoen. Dit dipeptide wordt gesynthetiseerd door het ATP-grijpenzym carnosinesynthetase6 en gehydrolyseerd tot β-alanine en histidine door het serum- en niercarnosinase. Carnosine heeft het vermogen om reactieve aldehyden te doven, metalen te binden en de intracellulaire pH te bufferen. Talrijke studies hebben aangetoond dat de suppletie van -alanine de niveaus van carnosine in de skeletspier verhoogt en de trainingsprestaties bij mensen verbetert. Onze voorbereidende studies met het muizenmodel van ischemie van de achterste ledematen (HLI) tonen aan dat zowel de voorbehandeling als de suppletie van carnosine na ligatie van de dijslagader de bloedstroom in de ischemische ledemaat verhoogt in vergelijking met de niet-behandelde muizen. Mechanistische studies tonen aan dat de suppletie van carnosine de angiogene factor VEGF en de mobilisatie van endotheliale voorlopercellen verhoogt in de met carnosine behandelde HLI-muizen. Evenzo is de stabilisatie van HIF-1α, de hoofdregulator van angiogenese en angiogene factor VEGF, verhoogd in de hypoxische C2C12-cellen (muizenmyoblasten).

Op basis van deze preklinische onderzoeken en onze eerste observaties zal de onderzoeker onderzoeken of suppletie van carnosine (1 g/dag) aan PAD-patiënten gedurende 6 maanden de loopprestaties zal verbeteren in vergelijking met de met placebo behandelde patiënten. Verder zal de onderzoeker onderzoeken of de suppletie van carnosine de capaciteit van pijnvrije looptijd op de loopband en de niveaus van VEGF, HIF-1α en carnosine in de skeletspier van PAD-patiënten verhoogt.